潘夢潔 陳峰 林明方 康延海 姚乾坤 李長清 許琴 李建軍

既往關于抑郁癥的功能影像學研究多采用任務態(tài) fMRI（ts?fMRI），需施加特定任務，且僅能揭示參與特定認知行為的部分腦區(qū)功能，其干擾因素較多、可重復性較差、臨床應用較局限。近年來，靜息態(tài)fMRI（rs?fMRI）研究業(yè)已成為探討抑郁癥等精神病發(fā)病機制的熱點［1］。1995 年，Biswal等［2］首次基于低頻振幅（ALFF）計算出全腦各體素ALFF值，以反映全腦自發(fā)性神經活動，從而明確存在異常神經活動的腦區(qū)。目前，關于抑郁癥rs?fMRI研究的報道較多，但多以漢密爾頓抑郁量表17項（HAMD?17）評分＞18分作為納入標準，未能排除輕性抑郁癥的干擾，故各項研究結果不盡一致［3］。重性抑郁癥患者有反復發(fā)作傾向且自殺率較高，是抑郁癥重點關注人群，本研究以HAMD?17評分≥24分作為納入標準，采用基于ALFF法的rs?fMRI觀察重性抑郁癥患者神經功能改變特點，并探討其可能的發(fā)病機制。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）均符合中國精神障礙分類與診斷標準第 3版（CCMD?3）［4］中單相抑郁發(fā)作的診斷標準，同時符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM?Ⅳ）［5］中重性抑郁癥的診斷標準。（2）均為漢族，右利手。（3）年齡 16～68 歲。（4）HAMD?17評分＜7分或≥24分。（5）近1個月內未服用任何抗精神病藥、調節(jié)情緒藥以及電休克、經顱磁刺激（TMS）等物理治療。（6）本研究經海南省人民醫(yī)院道德倫理委員會審核批準，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準 （1）有嚴重軀體疾病或腦器質性病變。（2）繼發(fā)于其他精神病的抑郁癥。（3）有藥物濫用史或依賴史。（4）有單相或雙相情感障礙家族史。（5）妊娠期女性。（6）體內植有心臟起搏器、人工心臟瓣膜、義齒等而無法進行MRI檢查。

3.一般資料 （1）重性抑郁癥組：共計24例重性抑郁癥患者，均于2013年3月-2015年1月在海南省人民醫(yī)院和海南省安寧醫(yī)院心理門診就診，男性13例，女性 11例；年齡16～67歲，平均（35.25±12.57）歲；受教育程度6～16年，平均為（10.28±2.36）年；HAMD?17評分 24～42分，中位評分29.00（26.00，32.50）分。（2）正常對照組：選擇同期在海南省人民醫(yī)院進行體格檢查的健康志愿者共26例，男性13例，女性13例；年齡19～64歲，平均（34.35±11.76）歲；受教育程度6～12年，平均為（11.00±1.73）年；HAMD?17評分為0～4分，中位評分為0（0，1）分。兩組受試者性別（χ2=0.087，P=0.768）、年齡（t=0.263，P=0.794）和受教育程度（t=?0.466，P=0.653）比較，差異均無統(tǒng)計學意義，均衡可比。

二、研究方法

1.頭部MRI檢查 受試者仰臥位，清醒閉目，盡可能不作任何意向性思維，以泡沫墊固定頭部，佩戴專用無磁耳機降噪，采用德國Siemens公司生產的Magnetom Verio 3.0T MRI掃描儀，12通道頭部線圈，梯度場強40 mT/m，平行前連合?后連合（AC?PC）平面行常規(guī) MRI和 rs?fMRI檢查。（1）橫斷面 T1WI：重復時間（TR）2000 ms、回波時間（TE）9 ms，翻轉角（FA）80°，掃描視野（FOV）240 mm ×240 mm，矩陣256×256，激勵次數（NEX）2次，掃描層厚6 mm、層間距0.90 mm，掃描時間166 s，共18層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（2）橫斷面T2WI：重復時間6000 ms、回波時間 99 ms，翻轉角 80°，掃描視野為240 mm×240 mm，矩陣256×256，激勵次數2次，掃描層厚為6 mm、層間距0.90 mm，掃描時間80 s，共18層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（3）橫斷面T2?FLAIR成像：重復時間為9000 ms、回波時間為119 ms、反轉時間（TI）2250 ms，翻轉角 80°，視野240 mm×240 mm，矩陣256×256，激勵次數1次，層厚6 mm、層間距0.90 mm，掃描時間164 s，共18層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（4）rs?fMRI：采用梯度回波序列（GRE）?回波平面成像（EPI），重復時間 2000 ms、回波時間 30 ms，翻轉角 80°，掃描視野240 mm×240 mm，矩陣64×64，激勵次數2次，掃描層厚6 mm、層間距為零，掃描時間416 s，共31層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。

2.數據處理 采用MATLAB R2010b平臺的DPARSF 2.3 軟 件（http://www.restfmri.net/forum/DPARSF）進行數據預處理。先剔除rs?fMRI數據前10個時間點序列，對剩余的230個時間點數據進一步處理；再進行時間和空間校正，剔除頭動平移＞1.50 mm或旋轉角＞1.50°的數據；然后以大小體素為3 mm×3 mm×3 mm將圖像配準至加拿大蒙特利爾神經病學研究所（MNI）標準空間，校正頭動并映射至標準腦，進行4 mm×4 mm×4 mm半高全寬（FWHM）的高斯平滑處理；最后對每一體素進行0.01～0.08 Hz的時域濾波以消除低頻漂移和高頻噪聲。選取全腦為種子點，計算每一體素ALFF值。采用rs?fMRI數據分析工具包REST軟件（http://resting?fmri.sourceforge.net）計算并分析 ALFF 值，以快速傅里葉變換（FFT）將過濾的時間系列轉換為頻率域，獲取功率譜；計算功率譜上每一頻率的平方根和每一體素的平均平方根，即ALFF值。將全腦體素除以全腦均值作歸一化處理獲得mALFF值，去除個體差異，即M化。

3.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對人口學資料進行處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗，呈正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示。采用 SPM8軟件（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）對上述處理后的數據進行分析，行兩獨立樣本的t檢驗，采用AlphaSim法對結果進行多重校正（單個體素P＜0.01，連續(xù)體素數≥18、矯正后P＜0.05），并將結果疊加于標準結構模板。最終提取重性抑郁癥患者和正常對照者異常腦區(qū)mALFF值，與HAMD?17評分行Spearman秩相關分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

與正常對照組相比，重性抑郁癥組患者雙側背外側前額葉皮質（DLPFC）、右側眶部額上回、右側顳下回、左側島蓋部額下回、左側內側額上回、左側直回mALFF值升高且差異具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，AlphaSim校正），而雙側補充運動區(qū)（SMA）、右側后扣帶回、右側楔前葉、左側舌回mALFF值降低且差異具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，AlphaSim校正；圖1，表1）。

Spearman秩相關分析顯示，重性抑郁癥患者各腦區(qū)mALFF值與HAMD?17評分均無關聯(lián)性（P＞0.05，表2）。

討 論

本研究結果顯示，與正常對照者相比，重性抑郁癥患者mALFF值升高腦區(qū)主要分布在雙側背外側前額葉皮質、右側眶部額上回、右側顳下回、左側島蓋部額下回、左側內側額上回和左側直回，mALFF值降低腦區(qū)主要分布在雙側補充運動區(qū)、右側后扣帶回、右側楔前葉和左側舌回；Spearman秩相關分析顯示，重性抑郁癥患者各腦區(qū)mALFF值與HAMD?17評分無關聯(lián)性。

研究顯示，抑郁癥患者存在邊緣系統(tǒng)?皮質?紋狀體?蒼白球?丘腦環(huán)路（LCSPTC）異常，其中，額葉深部白質、紋狀體、海馬和丘腦是該環(huán)路的重要組成部分［6］，島蓋部額下回負責抑制當前無關或不需要的記憶提取和信息加工，抑制反應越快、額下回激活越明顯［7］，當抑郁癥患者過度自我關注時，使自我以外的無關信息抑制異常增強，額下回即被激活，這種反應方式可以加重負性情緒，并最終形成負性自動思維［8］。背外側前額葉皮質是情緒監(jiān)控和認知控制的重要腦區(qū)，與額下回同屬認知監(jiān)控系統(tǒng)，但額下回在抑制反應方面更加突出［7］，因此，額下回的抑制反應可能連帶啟動同屬認知監(jiān)控系統(tǒng)的背外側前額葉皮質，以監(jiān)控抑郁癥患者沉思反應方式帶來的負面情緒。背外側前額葉皮質負責維持操作工作記憶的內容、有目的行為、抽象思維和注意控制等認知功能和執(zhí)行功能，與頂葉外側皮質以及額葉運動前區(qū)和動眼區(qū)緊密相連，接受感覺皮質信號，額葉皮質在環(huán)路神經元的連接中發(fā)揮至關重要的作用。研究顯示，高風險決策與背外側前額葉皮質激活有關，背外側前額葉皮質高度激活易作出高風險決策［9］。本研究結果顯示，重性抑郁癥患者雙側背外側前額葉皮質神經元活動顯著增強，推測此類患者背外側前額葉皮質損害可能是高風險決策如自殺行為的特異性神經功能改變的基礎。

既往多項研究顯示，抑郁癥患者額葉結構性影像學與功能影像學存在不同程度異常，包括灰質體積縮小和代謝降低［10?11］。Lee 等［12］對抑郁癥 患者進行ts?fMRI研究，予以負性情緒刺激時，背外側前額葉皮質、眶額葉皮質、尾狀核和海馬等腦區(qū)激活降低，推測抑郁癥患者處理負性情緒刺激的神經功能基礎可能與前額葉皮質、邊緣系統(tǒng)和皮質下腦區(qū)激活降低有關。Liao等［13］對抑郁癥患者予以正性情緒刺激，背外側前額葉皮質激活降低，而正常對照者該腦區(qū)激活升高，認為抑郁癥患者背外側前額葉皮質激活降低可能是處理正性情緒刺激的神經功能基礎。上述ts?fMRI研究揭示參與特定認知過程的腦結構如背外側前額葉皮質、眶額葉皮質等參與情緒的加工過程，且這些腦區(qū)激活大多降低。本研究采用基于ALFF法的rs?fMRI掃描，結果顯示，重性抑郁癥患者雙側背外側前額葉皮質、右側眶部額上回、右側顳下回、左側島蓋部額下回、左側內側額上回、左側直回mALFF值升高，rs?fMRI可以直接反映基礎狀態(tài)下神經活動引起的局部腦血流動力學和代謝改變，表明靜息態(tài)下該腦區(qū)自發(fā)性神經活動異常增強。

圖1 重性抑郁癥患者與正常對照者各腦區(qū)mALFF值比較的兩獨立樣本的t檢驗結果圖：與正常對照者相比，重性抑郁癥患者雙側背外側前額葉皮質、右側眶部額上回、右側顳下回、左側島蓋部額下回、左側內側額上回和左側直回mALFF值升高（橙色區(qū)域所示），雙側補充運動區(qū)、右側后扣帶回、右側楔前葉和左側舌回mALFF值降低（藍色區(qū)域所示）Figure 1 The two?independent?sample t test of mALFF values of brain regions between 2 groups:compared with control group,mALFF values in bilateral DLPFC,right orbital superior frontal gyrus,right inferior temporal gyrus,left operculum inferior frontal gyrus,left medial superior frontal gyrus and left gyrus rectus in major depression group were significantly increased(orange areas indicate),while mALFF values in bilateral SMA,right posterior cingulate gyrus,right precuneus and left lingual gyrus were significantly reduced(blue areas indicate).

表1 重性抑郁癥患者與正常對照者mALFF值改變的腦區(qū)Table 1. Changes of mALFF values of brain regions between major depression patients and healthy controls

表2 重性抑郁癥患者各腦區(qū)mALFF值與HAMD?17評分的相關分析Table 2. Correlation between mALFF values of brain regions and HAMD?17 score in major depression patients

腦默認網絡（DMN）主要由內側前額葉皮質（mPFC）、后扣帶回、楔前葉、部分頂葉等構成［14］。本研究rs?fMRI顯示的mALFF值改變涉及上述多個腦區(qū)，證實重性抑郁癥患者存在腦默認網絡損害?？蹘Щ嘏c認知和情緒加工處理、情景記憶提取密切相關［15］，研究顯示，抑郁癥患者存在后扣帶回功能異 常［16］。 Alexopoulos 等［17］以 扣 帶 回 為 興 趣 區(qū)（ROI）進行研究，結果顯示，與正常對照者相比，老年抑郁癥患者后扣帶回與腦默認網絡功能連接顯著增強，且相關分析顯示其與負性情緒呈正相關。Wang等［18］發(fā)現，抑郁癥患者ALFF值改變涉及腹內側前額葉皮質（VMPFC）、楔前葉和雙側后扣帶回等多個腦區(qū)。Zhang等［19］的研究也證實這一觀點，即后扣帶回與楔前葉功能連接降低。本研究重性抑郁癥患者右側后扣帶回自發(fā)性神經活動減少，表明該區(qū)域神經功能損害，提示右側后扣帶回可能是重性抑郁癥患者特征性神經功能改變的基礎。楔前葉位于頂葉內側，是靜息態(tài)下代謝率最高的腦區(qū)之一。Ferri等［20］認為，楔前葉參與情緒相關信息的加工和情景記憶，并在保持自我意識中也發(fā)揮重要作用，因此，楔前葉功能異?？赡芘c抑郁癥患者反復過度關注自身負性信息如自我評價降低、無端自責等有關。本研究重性抑郁癥患者右側楔前葉mALFF值降低，提示此類患者楔前葉局部腦區(qū)神經活動受到抑制，推測楔前葉功能異?？赡苁菍е乱钟舭Y患者出現過度自責等認知功能障礙的重要發(fā)病機制之一。舌回屬于枕葉，枕葉作為視覺皮質中樞，在視覺信息加工過程中，將視覺、聽覺、語言等其他執(zhí)行功能聯(lián)系起來，舌回是視覺感知信息加工的重要區(qū)域，是視覺識別網絡的重要組成部分。本研究重性抑郁癥患者左側舌回mALFF值降低，提示此類患者視覺皮質局部腦區(qū)的神經活動受到抑制，可能是出現注意力下降、運動阻滯等臨床癥狀的主要原因。

補充運動區(qū)屬于次級運動皮質，在運動學習、計劃、發(fā)起、維持多個階段中占據重要地位，主要參與自身產生和控制的運動。既往國內外文獻對抑郁癥患者補充運動區(qū)的研究較少，Frodl等［21］進行的ts?fMRI研究（人臉匹配任務）顯示，與正常對照者相比，抑郁癥患者眶額葉皮質和左側補充運動區(qū)功能連接顯著增強，但是該項研究僅反映出眶額葉皮質與補充運動區(qū)之間在時間序列上具有相關性，本研究采用基于ALFF法的rs?fMRI掃描，結果顯示，重性抑郁癥患者雙側補充運動區(qū)自發(fā)性神經活動水平降低，表明補充運動區(qū)損害可能參與重性抑郁癥的病理生理學過程，推測抑郁癥狀較嚴重時，補充運動區(qū)自發(fā)性神經活動降低、功能抑制，導致部分患者出現思維和語言緩慢、主動性減退和一系列不自主運動行為，如檢查中無意識站立、日常生活中不能靜坐、搓手、咬手指、扯頭發(fā)、咬嘴唇等。

綜上所述，本研究采用基于ALFF法的rs?fMRI觀察到重性抑郁癥患者多個腦區(qū)mALFF值顯著改變，證實此類患者靜息態(tài)下神經功能損害主要集中于腦默認網絡和邊緣系統(tǒng)等多個腦區(qū)，提示重性抑郁癥可能存在特征性神經功能改變基礎。

［1］Hu X,Chen S,Huang CB,Qian Y,Yu Y.Frequency?dependent changes in the amplitude of low?frequency fluctuations in patients with Wilson's disease:a resting?state fMRI study［J］.Metab Brain Dis,2017,32:685?692.

［2］BiswalB,YetkinFZ,HaughtonVM,HydeJS.Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo?planar MR［IJ］.Magn Reson Med,1995,34:537?541.

［3］Li YA,Liu XZ,Liu YJ,Liu ZN,Tang H.The functional magnetic resonance imaging of major depressive disorder in resting state and task state［J］.Chin J Clin Psychol,2017,25:393?405.

［4］Chinese Psychiatric Society.The Chinese Classification of Mental Disorders(CCMD?3)［M］.Ji'nan:Shandong Publishing House of Science and Technology,2001:147?149［.中華醫(yī)學會精神科分會.CCMD?3中國精神障礙分類與診斷標準［M］.濟南:山東科學技術出版社,2001:147?149.］

［5］American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manualofmentaldisorders［M］.4th ed.Washington DC:American Psychiatric Press,1994:4189.

［6］Nugent AC,Davis RM,Jr ZC,Drevets WC.Reduced thalamic volumes in major depressive disorder［J］.Psychiatry Res,2013,213:179?185.

［7］Roberts G,Lord A,Frankland A,Wright A,Lau P.Functional dysconnection of the inferior frontal gyrus in young people with bipolar disorder or at genetic high risk［J］.Biol Psychiatry,2017,81:718．

［8］Morawetz C,Bode S,Baudewig J,Kinlina E,Heekeren HR.Changes in effective connectivity between dorsal and ventral prefrontalregions moderate emotion regulation ［J］.Cereb Cortex,2015,26:1?15.

［9］Huang D,Chen S,Wang S,Shi J,Ye H.Activation of the DLPFC reveals an asymmetric effect in risky decision making:evidence from a tDCS study［J］.Front Psychol,2017,8:464.

［10］Wise T,Radua J,Via E,Cardoner N,Abe O,Adams TM,Amico F,Cheng Y,Cole JH,de Azevedo Marques Périco C,Dickstein DP,Farrow TF,Frodl T,Wagner G,Gotlib IH,Gruber O,Ham BJ,Job DE,Kempton MJ,Kim MJ,Koolschijn PC,Malhi GS,Mataix?Cols D,McIntosh AM,Nugent AC,O'Brien JT,Pezzoli S,Phillips ML,Sachdev PS,Salvadore G,Selvaraj S,Stanfield AC,Thomas AJ,van Tol MJ,van der Wee NJ,Veltman DJ,Young AH,Fu CH,Cleare AJ,Arnone D.Common and distinct patterns of grey?matter volume alteration in major depression and bipolar disorder:evidence from voxel?based meta?analysis［J］.Mol Psychiatry,2017,22:1455?1463.

［11］Lee YJ,Kim S,Gwak AR,Kim SJ,Kang SG,Na KS,Son YD,Park J.Decreased regionalgray mattervolume in suicide attempters compared to suicide non?attempterswith major depressive disorders［J］.Compr Psychiatry,2016,67:59?65.

［12］Lee BT,Seok JH,Lee BC,Cho SW,Yoon BJ,Lee KU,Chae JH,Choi IG,Ham BJ.Neural correlates of affective processing in response to sad and angry facial stimuli in patients with major depressive disorder［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2007,32:778?785.

［13］Liao C,Feng Z,Zhou D,Dai Q,Xie B,Ji B,Wang X,Wang X.Dysfunction of fronto?limbic brain circuitry in depression［J］.Neuroscience,2012,10:231?238.

［14］Broyd SJ,Demanuele C,Debener S,Helps SK,James CJ,Sonuga?Barke EJ.Defult?mode brain dysfunction in mental disorder:a systematic review［J］.Neurosci Biobehav Rev,2009,33:279?296.

［15］To WT,De Ridder D,Menovsky T,Hart J,Vanneste S.The role ofthe dorsalAnteriorCingulate Cortex (dACC)in a cognitive and emotional counting Stroop task:two cases［J］.Restor Neurol Neurosci,2017,35:333?345.

［16］Yang R,Gao C,Wu X,Yang J,Li S,Cheng H.Decreased functional connectivity to posterior cingulate cortex in major depressive disorder［J］.Psychiatry Res,2016,255:15?23.

［17］AlexopoulosGS,Hoptman MJ,Yuen G,KanellopoulosD,Seirup JK,Lim KO,Gunning FM.Functional connectivity in apathy of late?life depression:a preliminary study［J］.J Affect Disord,2013,149(1?3):398?405.

［18］Wang L,Kong Q,Li K,Su Y,Zeng Y,Zhang Q,Dai W,Xia M,Wang G,Jin Z,Yu X,Si T.Frequency?dependent changes in amplitude of low?frequency oscillations in depression:a resting?state fMRI study［J］.Neurosci Lett,2016,614:105.

［19］Zhang S,Chen JM,Kuang L,Cao J,Zhang H,Ai M,Wang W,Zhang SD,Wang SY,Liu SJ,Fang WD.Association between abnormaldefaultmode network activity and suicidality in depressed adolescents［J］.BMC Psychiatry,2016,16:337.

［20］Ferri J,Schmidt J,Hajcak G,Canli T.Emotion regulation and amygdala?precuneus connectivity: focusing on attentional deployment［J］.Cogn Affect Behav Neurosci,2016,16:991 ?1002.

［21］Frodl T,Bokde AL,Scheuerecker J,Lisiecka D,Schoepf V,Hampel H,M?ller HJ,Brückmann H,Wiesmann M,Meisenzahl E.Functional connectivity bias of the orbitofrontal cortex in drug?free patients with major depression［J］.Biol Psychiatry,2010,67:161?167.