李倩 徐達 陳鄧 朱麗娜 王海姣 譚戈 張宇 劉凌
顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(簡稱顱內(nèi)動脈狹窄)是缺血性卒中的重要原因[1?2],其導(dǎo)致的缺血性卒中復(fù)發(fā)率遠高于其他原因[3]。多項研究顯示,血管內(nèi)支架植入術(shù)可以有效降低缺血性卒中病殘率、病死率和復(fù)發(fā)率,成為顱內(nèi)動脈狹窄的重要治療方法[4?6],因此備受矚目。但支架植入術(shù)后可能發(fā)生血栓形成、顱內(nèi)出血、支架內(nèi)再狹窄(ISR)和過度灌注等并發(fā)癥,尤其是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率較高[7]。近年來,國內(nèi)外有多項研究探討顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的危險因素[8?23],但研究結(jié)果不盡一致,需綜合評價。本研究旨在系統(tǒng)評價顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄相關(guān)危險因素,以期為臨床預(yù)防與治療提供理論依據(jù)。
1.納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄相關(guān)危險因素的回顧性臨床研究。(2)研究設(shè)計:關(guān)于顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄相關(guān)危險因素的病例對照研究或隊列研究,并分為顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄組(再狹窄組)和顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后無再狹窄組(無再狹窄組)。(3)研究對象:均符合顱內(nèi)動脈狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)[24],并經(jīng)數(shù)字減影血管造影術(shù)(DSA)證實,均行顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)。(4)暴露因素:3項及以上臨床研究報道的暴露因素,且對各項暴露因素的定義基本相似,包括社會人口學(xué)特征,如性別、年齡、吸煙史;基礎(chǔ)疾病,高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥;治療情況,病變狹窄長度、病變部位、術(shù)后殘留狹窄;支架類型,金屬裸支架(BMS)、藥物洗脫支架(DES)、自膨式支架(SES)、球囊擴張式支架(BES)。(5)結(jié)局指標(biāo):隨訪≥12個月出現(xiàn)顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄,支架內(nèi)管腔直徑狹窄≥50%或管腔直徑較支架植入時減少>20%定義為支架內(nèi)再狹窄[9]。
2.排除標(biāo)準(zhǔn) (1)橫斷面研究或者對原始研究的評述或綜述。(2)重復(fù)發(fā)表的文獻及其他重復(fù)報道的文獻。(3)研究對象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)不明確或不合理。(4)失訪率過高或隨訪時間不符合研究設(shè)計。(5)結(jié)局指標(biāo)不明確或為非量化指標(biāo)如圖像等。(6)Newcastle?Ottawa量表(NOS)評分 <6分的低質(zhì)量文獻。
參照PRISMA原則[25],采用預(yù)先設(shè)計的文獻檢索策略,分別以 intracranial artery,stent,restenosis,risk factors,predictors等英文詞匯作為檢索詞,計算機檢索美國國立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)(PubMed)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(EMBASE/SCOPUS)、Cochrane圖書館等國外知名數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄相關(guān)危險因素的病例對照研究或隊列研究,同時查閱納入研究的參考文獻以補充可能遺漏的相關(guān)臨床研究。語種限制為英文。檢索時間1990年1月1日-2017年8月1日。
由兩位相互獨立的評價者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻。首先,通過閱讀文題和摘要,剔除重復(fù)、不符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻;其次,對可能納入的文獻進一步閱讀全文并交叉核對結(jié)果;最后,對存在異議的文獻,通過討論或請第三位研究者協(xié)助解決分歧。對資料存疑或資料缺失的文獻,通過與作者或通訊作者聯(lián)系,盡可能獲得確認(rèn)或補充。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻提取以下數(shù)據(jù)資料:(1)一般資料,包括文題、作者、來自國家或地區(qū)、發(fā)表日期等。(2)研究特征,包括研究對象(再狹窄組和無再狹窄組)一般資料、基線可比性以及相關(guān)危險因素[包括性別、年齡、吸煙史、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、病變狹窄長度(≤10和>10 mm)、病變部位(前循環(huán)和后循環(huán))、術(shù)后殘留狹窄(術(shù)后即刻支架部位狹窄率≥30%)、支架類型(金屬裸支架和藥物洗脫支架、自膨式支架和球囊擴張式支架)]、隨訪時間、失訪人數(shù)和失訪處理等。(3)結(jié)局指標(biāo),顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄。
由兩位相互獨立的評價者采用NOS量表[26]評價所納入的非隨機對照臨床試驗的方法學(xué)質(zhì)量水平。分別對研究對象的選擇、組間可比性和暴露因素測量進行評價:(1)研究對象的選擇,共4分,分為4項條目,即再狹窄組病例的確定是否恰當(dāng)、是否具有代表性,無再狹窄組病例的選擇和數(shù)量確定是否恰當(dāng)。(2)組間可比性,共2分,1項條目,即研究設(shè)計和統(tǒng)計分析中再狹窄組與無再狹窄組的可比性。(3)暴露因素測量,共3分,分為3項條目,即暴露因素的確定、是否采用相同方法確定再狹窄組和無再狹窄組的暴露因素、有無應(yīng)答率。總評分為9分,評分≥6分為高質(zhì)量文獻、<6分為低質(zhì)量文獻。
采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用Mantel?Haenszel(M?H)模型以比值比(OR)表示,計量資料以均數(shù)差(MD)表示,區(qū)間估計以95%CI表示,效應(yīng)量的檢驗水準(zhǔn)均為α=0.05。各項研究之間的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗,異質(zhì)性定量判斷采用I2檢驗,當(dāng)P>0.100和I2≤50.000%時,無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析;當(dāng)P≤0.100和I2>50.000%時,存在異質(zhì)性,分析其異質(zhì)性來源,采用隨機效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析[27]。通過敏感性檢驗對Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性進行評價:剔除試驗設(shè)計異質(zhì)性較高的文獻,將固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換(P≤0.100和I2>50.000%采用固定效應(yīng)模型、P>0.100和I2≤50.000%采用隨機效應(yīng)模型),并將
OR值變換為相對危險度(RR)值、MD值變換為標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)值重新計算95%CI,經(jīng)上述轉(zhuǎn)換后所得研究結(jié)論一致則表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定,反之則不穩(wěn)定。采用Egger法對所納入文獻的潛在發(fā)表偏倚進行檢驗,以P>0.05為不存在發(fā)表偏倚。
經(jīng)過初步檢索獲得相關(guān)英文文獻共計305篇,剔除重復(fù)文獻69篇,經(jīng)閱讀文題和摘要,剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻189篇,進一步閱讀全文剔除文獻31 篇,最終納入文獻 16 篇[8?23]共計 1102 例患者(包括245例顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄患者和857例顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后無再狹窄患者),均為高質(zhì)量文獻(NOS評分≥6分)。文獻檢索流程參見圖1,所納入文獻的基線資料和質(zhì)量評價參見表1。
1.性別對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹 窄 的 影 響 有 7 項 臨 床 研 究[8,13,15,17?18,22?23]共 納 入508例患者(再狹窄組122例,無再狹窄組386例),各項研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.440,I2=0.000%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組與無再狹窄組患者性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.750,95%CI:0.470~1.200;P=0.230)。
圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart of screening literatures.
2.年齡對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹 窄 的 影 響 有 7 項 臨床研究[8?10,15,17?18,22]包括年齡這一危險因素,僅 4 項臨床研究[9,17?18,22]報道兩組年齡的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,故計算兩組年齡的合并均數(shù),共計納入419例患者(再狹窄組105例,無再狹窄組314例)。各項研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.190,I2=37.000%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組與無再狹窄組患者年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=?0.970,95%CI:?3.180~1.250;P=0.390)。
3.吸煙史對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再 狹 窄 的 影 響 有 7 項 臨 床 研 究[8?9,11,13,15,17,22]納 入584例患者(再狹窄組151例,無再狹窄組433例),各項研究之間存在異質(zhì)性(P=0.020,I2=59.000%),故采用隨機效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組與無再狹窄組患者吸煙史比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.260,95%CI:0.620~2.540;P=0.530)。
4.高血壓對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響 有 8 項 臨床研究[8?9,11,13,15,17?18,22]納入630例患者(再狹窄組157例,無再狹窄組473例),各項研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.710,I2=0.000%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組與無再狹窄組患者高血壓比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.320,95%CI:0.860~2.040;P=0.210)。
表1 所納入16項臨床研究的一般資料和質(zhì)量評價Table 1. Basic characteristics and quality assessment of included 16 studies
5.冠心病對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響 有 7 項臨床研究[8?9,11,13,15,17,22]共納入584例患者(再狹窄組151例,無再狹窄組433例),各項研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.780,I2=0.000%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組與無再狹窄組患者冠心病比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.060,95%CI:0.670~1.680;P=0.810)。
6.糖尿病對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響 有 8 項臨床研究[8?9,11,13,17?18,20,22]納 入649例患者(再狹窄組153例,無再狹窄組496例),各項研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.070,I2=47.000%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組患者糖尿病比例高于無再狹窄組且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.880,95%CI:1.290~2.740,P=0.001;圖2)。
圖2 再狹窄組與無再狹窄組患者糖尿病比例比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of the proportion of patients with diabetes between ISR group and non?ISR group.
圖3 再狹窄組與無再狹窄組患者病變狹窄長度>10 mm比例比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of lesion stenosis length >10 mm between ISR group and non?ISR group.
7.高脂血癥對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響 有 8 項臨 床研究[8?9,11,13,15,17?18,20]共計納入623例患者(再狹窄組152例,無再狹窄組471例),各項研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.760,I2=0.000%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組與無再狹窄組患者高脂血癥比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.010,95%CI:0.650~1.570;P=0.950)。
8.病變狹窄長度對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響 有 3 項臨床研究[11,13,23]共納入195例患者計199個病灶(再狹窄組40例計42個病灶,無再狹窄組155例計157個病灶),各項研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.390,I2=0.000%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組患者病變狹窄長度>10 mm比例高于無再狹窄組且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.550,95%CI:1.160~10.850,P=0.030;圖3)。
9.病變部位對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再 狹 窄的影響 有 9 項臨 床研究[9?10,12?13,15,17?18,22?23]共納入705例患者計709個病灶(再狹窄組181例計183個病灶,無再狹窄組524例計526個病灶),各項研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.150,I2=33.000%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組患者前循環(huán)病變比例高于無再狹窄組且差 異 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義(OR=1.680,95%CI:1.170~2.420,P=0.005;圖4)。
10.術(shù)后殘留狹窄對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響 有 5 項臨床研究[8,15?16,20,23]共計納入232例患者(再狹窄組50例,無再狹窄組182例),各項研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.120,I2=46.000%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組患者術(shù)后殘留狹窄率≥30%比例高于無再狹窄組且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.290,95%CI:1.460 ~ 7.410,P=0.004;圖5)。
圖4 再狹窄組與無再狹窄組患者前循環(huán)病變比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of anterior circulation lesions between ISR group and non?ISR group.
圖5 再狹窄組與無再狹窄組患者術(shù)后殘留狹窄率≥30%比例比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of postoperative residual stenosis≥ 30%between ISR group and non?ISR group.
圖6 再狹窄組與無再狹窄組患者使用金屬裸支架比例比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of the proportion of BMS between ISR group and non?ISR group.
11.支架類型對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響 (1)金屬裸支架與藥物洗脫支架的比較:有 3 項臨床研究[11,19?20]共納入 182 例患者(再狹窄組33例,無再狹窄組149例)比較使用金屬裸支架與藥物洗脫支架后支架內(nèi)再狹窄率,各項研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.670,I2=0.000%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組患者使用金屬裸支架比例高于無再狹窄組且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.290,95%CI:1.130~16.260,P=0.030;圖6)。(2)自膨式支架與球囊擴張式 支 架 的 比 較:有 4 項 臨 床 研 究[14,17,19,21]共 計納 入412例患者(再狹窄組77例,無再狹窄組335例),比較使用自膨式支架與球囊擴張式支架后支架內(nèi)再狹窄率,各項研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.420,I2=0.000%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示,再狹窄組與無再狹窄組患者使用自膨式支架比例差異未達到統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.370,95%CI:0.800 ~ 2.350,P=0.250)。
將各項危險因素對顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄影響的評價結(jié)果中固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換、OR值與RR值或MD值與SMD值變換,研究結(jié)論仍一致,表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定(表2)。
表2 效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換和統(tǒng)計量值變換后的敏感性分析Table 2. Sensitivity analysis of interconversion between fixed effects model and random effects model,and exchange of statistic values
Egger法顯示,進行自膨式支架與球囊擴張式支架比較的文獻存在發(fā)表偏倚(P=0.019),而進行性別、年齡、吸煙史、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、病變狹窄長度、病變部位、術(shù)后殘留狹窄率、金屬裸支架與藥物洗脫支架比較的文獻均不存在發(fā)表偏倚(P>0.05),可以忽略發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響。
血管內(nèi)支架植入術(shù)是顱內(nèi)動脈狹窄的重要治療方法,但術(shù)后支架內(nèi)再狹窄是影響其遠期療效的主要并發(fā)癥[28]。目前,支架內(nèi)再狹窄機制尚不明確,現(xiàn)有觀點認(rèn)為可能與早期血管彈性回縮、附壁血栓形成、晚期血管重塑和內(nèi)膜過度增生有關(guān)[29]。為有效預(yù)防支架內(nèi)再狹窄,應(yīng)從其危險因素入手,明確危險因素有利于優(yōu)化介入治療指征,調(diào)整隨訪時間和制定相應(yīng)策略。本Meta分析顯示,糖尿病、病變狹窄長度>10 mm、前循環(huán)病變、術(shù)后殘留狹窄≥30%和使用金屬裸支架是發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險因素,而性別、年齡、吸煙史、高血壓、冠心病、高脂血癥、使用自膨式支架并非支架內(nèi)再狹窄的危險因素。
糖尿病是支架內(nèi)再狹窄的最重要危險因素[30],其與支架內(nèi)再狹窄相關(guān)的指標(biāo)包括糖化血紅蛋白(HbA1c)和胰島素抵抗。血糖水平升高可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙,生長因子功能障礙,血小板粘附聚集作用增強,脂質(zhì)更易沉積于血管壁[31];同時,在高水平胰島素狀態(tài)下,絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)激活,促進血管內(nèi)膜過度增生[32],導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。有研究顯示,支架植入術(shù)患者早期進行胰島素抵抗治療可以降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率[33]。因此,積極控制血糖、治療胰島素抵抗是降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率的有效措施。
在血管因素方面,本Meta分析顯示,病變狹窄長度和病變部位均可以影響支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。病變狹窄長度越長、支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率越高,因此,在選擇病例時,對病變狹窄長度>10 mm的患者應(yīng)謹(jǐn)慎,除手術(shù)難度增加外,支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率亦升高[34]。前循環(huán)病變患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率高于后循環(huán)病變患者,Turk等[10]認(rèn)為,頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段尤其是床突段狹窄患者術(shù)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率較高,故不適宜行自膨式支架植入術(shù)。
支架選擇方面,支架類型和術(shù)后殘留狹窄率均可以影響支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。與金屬裸支架相比,藥物洗脫支架對血管內(nèi)皮細胞增生的抑制作用相對持久[35],預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的作用較明顯。本Meta分析顯示,再狹窄組患者使用金屬裸支架比例高于無再狹窄組,提示使用金屬裸支架的患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率高于使用藥物洗脫支架患者。但使用藥物洗脫支架的患者術(shù)后需長期服用大劑量抗血小板藥,可能增加出血風(fēng)險[36],而其所釋放的藥物對腦組織是否安全尚待進一步研究[37]。本Meta分析顯示,再狹窄組患者術(shù)后殘留狹窄率≥30%比例高于無再狹窄組,提示術(shù)后殘留狹窄率較高的患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率較高。研究顯示,術(shù)后殘留狹窄率每增加1%,支架內(nèi)再狹窄危險度增加1.09倍[38],因此,對于術(shù)后殘留狹窄率≥30%的患者應(yīng)加強隨訪觀察。
本Meta分析對近年關(guān)于顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的病例對照研究和隊列研究進行全面篩選和評價,并進行系統(tǒng)分析,以求更加全面地認(rèn)識這些危險因素對支架內(nèi)再狹窄的影響。盡管對支架內(nèi)再狹窄多種相關(guān)危險因素進行綜合分析,以期通過擴大樣本量減少單項研究的偏倚,但是本Meta分析為二次評價,其論證強度受到納入研究質(zhì)量等諸多因素的影響,故結(jié)論存在一定局限性。納入文獻為病例對照研究和隊列研究,其論證強度亦受到一定影響。在危險因素的各類型研究中,隨機對照試驗(RCT)論證強度最高,但是由于存在樣本量、病程、倫理學(xué)等因素的影響,所以在危險因素研究中隨機對照試驗可行性較差。本Meta分析顯示吸煙危險因素各項研究之間存在一定異質(zhì)性,可能由于各項研究對吸煙的定義存在一定差異,因研究數(shù)量不足,故未能進行亞組分析,導(dǎo)致各項研究之間存在異質(zhì)性,因此對這一結(jié)論的應(yīng)用應(yīng)謹(jǐn)慎。
綜上所述,術(shù)前和術(shù)后危險因素的控制以及支架類型的選擇是預(yù)防顱內(nèi)動脈狹窄支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的基本措施,臨床應(yīng)規(guī)避相關(guān)危險因素,進一步減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。
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