羅 欣 楊凌玲 王愷彬

寶雞市中心醫(yī)院消化內(nèi)科1(721000) 婦科2

立體定向消融放射治療(stereotactic ablative radiotherapy，SABR)能安全有效地用于肝臟惡性腫瘤的治療［1］。與轉(zhuǎn)移性肝癌患者相比，原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者更易在接受SABR治療后發(fā)生肝損傷，這可能與HCC患者的基礎(chǔ)肝功能狀態(tài)有關(guān)［2］。因此，評估基線肝功能對篩選可接受SABR治療的患者以減少治療后肝損傷的發(fā)生具有重要意義。Child-Pugh評分(Child-Pugh score，CPS)為一種方便、無創(chuàng)的肝功能分級評估指標(biāo)，但在腹水和肝性腦病的主觀性評估等方面存在缺陷［3］。近年多項研究提出基于血清白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin，ALBI)的評估體系能有效替代CPS用于肝功能的評估和分級［4-5］，且能有效預(yù)測HCC患者的生存預(yù)后［6］。但目前尚無研究將ALBI評分用于評估接受SABR治療的HCC患者的基線肝功能。本研究通過給予接受SABR治療的HCC患者行CPS和ALBI評分，旨在分析兩者預(yù)測HCC患者發(fā)生肝損傷和生存情況的價值。

對象與方法

一、研究對象

納入2006年6月—2012年6月期間在寶雞市中心醫(yī)院接受SABR治療的HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理活檢或影像學(xué)檢查確診為原發(fā)性HCC;②CPS分級為A級或B級;③無肝臟放療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①SABR治療后接受肝切除或肝移植手術(shù);②合并肝外其他腫瘤;③轉(zhuǎn)移性肝癌。所有患者接受SABR治療前均簽署書面知情同意書，本研究方案由寶雞市中醫(yī)院倫理委員會審核通過。

二、SABR治療

通過增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI評估HCC腫瘤大小和腫瘤未累及的肝臟體積。HCC患者接受SABR治療的手術(shù)指征為：①CPS分級為A級或B級;②腫瘤局部浸潤、無肝外播散;③剩余肝臟體積超過700 cc。SABR采用OUR-QGD型體部伽馬刀，在CT引導(dǎo)下體部定位床內(nèi)定位、負(fù)壓袋進(jìn)行體位固定塑性，安放定位標(biāo)尺?；颊咂脚P于治療床，平靜呼吸下行CT掃描(層厚5 mm，層間距5 mm)以確定治療范圍以及與周圍器官的位置關(guān)系，并用標(biāo)尺在靶區(qū)附近作體表標(biāo)記。記錄定位標(biāo)尺數(shù)值和患者體表標(biāo)記點的坐標(biāo)參數(shù)，結(jié)合CT圖像傳輸至治療計劃系統(tǒng)，進(jìn)行體表輪廓定位、敏感器官勾畫和三維重建。計劃靶體積(planning target volume，PTV)在靶區(qū)勾畫的大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)基礎(chǔ)上向外延伸1 cm。根據(jù)腫瘤大小、形態(tài)等進(jìn)行多靶點照射，50%劑量線覆蓋臨床靶體積(clinical target volume，CTV)的靶區(qū)范圍，照射劑量為50%劑量線，每周5次，照射8～10次/2周，總劑量為40～50 Gy。患者接受SABR治療的同時，輔以保肝藥物、抗菌藥物對癥支持等治療。

三、隨訪評估

完成SABR治療后每3個月行CT或MRI檢查和評估肝功能，以SABR治療后五年生存期作為本研究的隨訪終點。典型放射性肝損傷(radiationinduced liver disease，RILD)定義為SABR治療后4個月內(nèi)出現(xiàn)大量腹水和肝臟腫大、堿性磷酸酶＞2×正常值上限(ULN)、或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＞5×ULN。非典型RILD定義為SABR治療后4個月內(nèi)堿性磷酸酶＞2×ULN或ALT＞5×ULN、但無腹水和肝臟腫大。根據(jù)改良的RECIST標(biāo)準(zhǔn)［7］排除肝內(nèi)病灶惡性進(jìn)展造成的臨床癥狀和肝功能損傷后診斷為RILD。

四、CPS和ALBI評分計算

根據(jù)SABR治療前患者基線水平血清總膽紅素、白蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、腹水和肝性腦病的嚴(yán)重程度計算CPS并進(jìn)行分級，其中5～6分為CPS A級，7～9分為B級。ALBI=-0.085×白蛋白(g/L)+log10［0.66 × 膽紅素(μmol/L)］。ALBI分級：1級，ALBI≤ -2.60;2級，ALBI為-2.60～ -1.39;3級，ALBI＞ -1.39。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、HCC患者的一般資料

在規(guī)定的研究期間共納入152例HCC患者，其中男95例(62.5%)，女57例(37.5%);平均年齡為(64.2±13.0)歲;腫瘤大小0.8～9.4 cm，平均3.8 cm;肝內(nèi)單發(fā)病灶患者94例(61.8%)、多發(fā)病灶58例(38.2%)。

119例(78.3%)HCC患者為CPS-A級，CPS-B級33例(21.7%)。ALBI評分為-3.72～-0.73，中位數(shù)為 -2.48，ALBI-1級患者60例(39.5%)，ALBI-2級86例(56.6%)，ALBI-3級6例(3.9%)。95.0%的ALBI-1級患者的CPS為5分;ALBI-2級患者的CPS分布較均勻，但無CPS為9分的患者;ALBI-3級患者均為CPS-B級。CPS-A級患者均為ALBI-1級或2級，無ALBI-3級。33例CPS-B級患者中，多數(shù)為ALBI-2級(81.8%)，且無ALBI-1級患者(表1)。

表1 152例患者的CPS分級和ALBI分級情況(n)

二、基于CPS分級和ALBI分級的生存率比較

截至隨訪終點，共92例HCC患者死亡，五年總體生存率為39.5%，中位隨訪時間為16個月。CPS-A級患者的五年總體生存率顯著優(yōu)于CPS-B級患者(46.2%對15.2%，P＜0.001)(圖1)，而CPS-5分與CPS-6分患者的五年總體生存率無明顯差異(48.2%對41.2%，P=0.485)。ALBI-1級、2級、3級患者的五年總體生存率分別為51.7%、32.6%、16.7%，組間相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)(圖2)。

三、影響HCC患者生存率的危險因素分析

單因素分析和多因素Cox回歸分析證實腫瘤直徑≥5 cm(HR=1.52，95%CI：1.15 ～ 2.66，P ＜0.001)、CPS-B 級(HR=1.38，95%CI：1.18 ～1.94，P=0.008)和 ALBI-2 級(HR=1.68，95%CI：1.32～2.03，P=0.003)是影響HCC患者五年生存率的獨立危險因素(表2)。

圖1 基于CPS分級的患者生存率曲線圖(Kaplan-Meier生存法)

圖2 基于ABLI分級的患者生存率曲線圖(Kaplan-Meier生存法)

表2 影響HCC患者五年生存率的單因素分析和多因素Cox回歸分析

四、CPS和ALBI分級對RILD診斷價值的評估

在前4個月的隨訪過程中，7例患者隨訪不完全而缺少RILD評估，故145例患者行RILD評估。20例(13.8%)患者發(fā)生RILD，其中16例為非典型RILD，4例為典型RILD。CPS-A級患者的RILD發(fā)生率為10.5%(12/114)，CPS-B級為25.8%(8/31)，組間相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.029)。ALBI-1級、2級、3級患者的 RILD發(fā)生率分別為8.6%(5/58)、14.8%(12/81)、50.0%(3/6)，組間相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018)。RILD患者的ALBI評分顯著高于無RILD患者(-2.19±0.57對-2.48 ±0.54，P=0.034)。

ALBI評分預(yù)測RILD的 AUC為0.784(95%CI：0.731 ～0.822，P=0.006)，CPS 預(yù)測 RILD 的AUC 為 0.611(95%CI：0.465 ～0.785，P=0.014)，組間相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028)。ALBI評分預(yù)測 RILD的閾值為 -2.76，診斷敏感性為95.0%、特異性為78.4%;CPS預(yù)測RILD的閾值為7分，診斷敏感性為 40.0%、特異性為 74.3%。ALBI≥-2.76者的RILD發(fā)生率顯著高于ALBI＜-2.76者(18.3%對2.4%，P=0.014)。CPS-A級且ALBI＜-2.76的患者接受SABR治療后發(fā)生RILD的風(fēng)險最小(2.4%)(表3)。

表3 CPS分級和ALBI閾值預(yù)測RILD的發(fā)生風(fēng)險(n/N)

討 論

本研究探討了CPS和ALBI評分對HCC患者接受SABR治療后RILD的發(fā)生和遠(yuǎn)期生存預(yù)后情況的評估價值。多數(shù)ALBI-1級患者的CPS為5分，而ALBI-2級患者的CPS分布較廣，為5～8分，這與Ogasawara等［8］和 Edeline 等［9］的報道基本一致。ALBI-1級患者的遠(yuǎn)期生存率優(yōu)于ALBI-2級和3級患者，且ALBI評分對SABR治療后RILD的預(yù)測價值高于CPS。

CPS對CPS-A級的HCC患者預(yù)后評估的臨床價值仍存在爭議。Li等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，CPS 5分與CPS 6分的HCC患者的五年總體生存率無明顯差異。Edeline等［9］對索拉菲尼治療晚期HCC患者的研究證實，CPS與ALBI評分對CPS-A級患者遠(yuǎn)期生存率的預(yù)測能力相似。本研究中，CPS 5分患者的五年總體生存率略高于CPS 6分患者，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與兩亞組患者的病例數(shù)差異較大有關(guān)。

Hung等［11］的研究發(fā)現(xiàn) CPS并不是影響 HCC患者預(yù)后的獨立危險因素，CPS評分較高者的不良預(yù)后可能與晚期腫瘤負(fù)荷增加和非根治性治療手段的應(yīng)用有關(guān)，而非肝功能降低導(dǎo)致。與CPS體系不同，ALBI評分是基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)建立的評估體系，消除了腫瘤負(fù)荷的影響［12］。已有研究證實ALBI評分體系可用于不同分期腫瘤患者肝儲備功能的客觀評估［13-14］。本研究結(jié)果表明，ALBI-2級患者的五年總體生存率低于ALBI-1級患者，且是影響HCC患者生存率降低的獨立危險因素。由此可見，ALBI作為一種簡單、客觀且獨立的指標(biāo)，能有效用于HCC患者接受SABR治療后遠(yuǎn)期生存預(yù)后的評估。

由于生存率低、肝損傷發(fā)生率高等原因，CPS-B級患者很少納入關(guān)于SABR的前瞻性研究中，因此關(guān)于CPS或ALBI評分對CPS-B級患者的預(yù)后診斷價值仍無明確結(jié)論。在一項納入了29例CPS-B級的HCC患者的研究［15］中，CPS升高是不可切除性HCC患者接受SABR治療后總體生存率降低的獨立危險因素。本研究僅納入了33例CPS-B級患者，故未對B級患者進(jìn)一步按CPS分值進(jìn)行亞組分析，未來將收集更多病例行亞組分析。

基線肝功能狀態(tài)被認(rèn)為是預(yù)測RILD發(fā)生的重要危險因素［16］，與CPS-A級患者相比，CPS-B級患者更容易發(fā)生RILD［17］。本研究中，ROC曲線分析提示CPS 7分是預(yù)測RILD發(fā)生的最佳閾值，而7分亦是CPS-A級和B級的分級界限。本研究還發(fā)現(xiàn)ALBI評分對RILD的預(yù)測價值優(yōu)于CPS。ALBI評分預(yù)測RILD發(fā)生的最佳診斷閾值為-2.76，接近于ALBI-1級和2級之間的界限(-2.60)，提示基線ALBI＜-2.76者接受SABR治療后發(fā)生RILD的可能性較低。在CPS-A級患者中，ALBI≥-2.76的RILD發(fā)生率顯著高于ALBI＜-2.76者(18.3%對2.4%，P=0.014)，說明同一CPS分層患者的肝功能儲備程度差異較大。因此對于RILD發(fā)生率較低的CPS-A級且ALBI＜-2.76的HCC患者而言，在安全前提下可考慮增加放射劑量或放射次數(shù)來提高SABR的治療效果。

綜上所述，本研究證實ALBI評分是預(yù)測HCC患者接受SABR治療后RILD發(fā)生和遠(yuǎn)期生存率的有效指標(biāo)。CPS和ALBI評分聯(lián)合使用能有效篩選接受SABR治療后RILD發(fā)生風(fēng)險較低的患者。但由于本研究為回顧性單中心研究，故研究結(jié)論還有待多中心、前瞻性研究來進(jìn)一步驗證。

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