尹鳳榮 魏民華 雷 蕾，2 郭金波 霍曉霞 張曉嵐*

河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內科 河北省消化病重點實驗室 河北省消化病研究所1(050000)陜西核工業(yè)215醫(yī)院消化內科2

巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是一種機會性致病病毒，具有潛伏-活化的生物學特性，一旦感染將持續(xù)終生。CMV對免疫功能正常個體并不具有明顯致病性，多表現(xiàn)為無癥狀攜帶者。但在潰瘍性結腸炎(UC)患者中，由于疾病本身的進展和治療中激素、免疫抑制劑的應用，CMV感染和再激活風險明顯增加。合并CMV感染時，UC多進展迅速、常規(guī)治療效果不佳。但目前抗病毒治療對合并CMV感染的UC患者預后影響的研究結論尚有爭議。本研究通過對UC合并CMV感染的病例對照研究行meta分析，旨在探討CMV感染以及抗病毒治療對UC患者預后的影響，以期能為此類患者的診斷和治療提供思路。

資料與方法

一、文獻檢索

計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫 PubMed、Cochrane Library、Embase和中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺(Wanfang)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(SinoMed)和維普期刊資源整合服務平臺(VIP)，收集2017年1月前國內外公開發(fā)表的關于UC與CMV感染的相關文獻。中文檢索式為“潰瘍性結腸炎”或“炎癥性腸病”且“巨細胞病毒”，英文檢索式為“inflammatory bowel disease”or“IBD”or“ulcerative colitis”or“UC”and“cytomegalovirus”or“CMV”。

二、文獻納入和排除標準

1.入選標準：①UC診斷明確;②合并CMV感染(腸組織檢出病毒包涵體;腸組織CMV-DNA陽性;有典型腸道深潰瘍同時血CMV-DNA、pp65陽性即認為合并CMV感染);③研究方法均采用前瞻性或回顧性病例對照研究;④對照組與病例組的人口學特征相似。

2.排除標準：①CMV感染的診斷僅依據(jù)血清學抗體陽性或內鏡表現(xiàn)符合但血清學檢測陰性;②排除研究方法設計不符合病例對照研究要求，或與其他研究設計目的不相同、診斷標準不一致的文獻;③排除綜述、會議摘要、病例報道和書信;④排除試驗設計不嚴謹、不嚴密的研究;⑤排除動物研究(如大鼠、兔子等)。

三、文獻篩選與評價

所有文獻數(shù)據(jù)的提取按照流行病學meta分析指南完成。采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取文獻數(shù)據(jù)，包括主要作者、題目、發(fā)表時間、出版雜志、研究方法、對照組的選擇、CMV感染診斷方法、病例組和對照組各組總例數(shù)、CMV感染例數(shù)、激素依賴/抵抗、抗病毒治療方案、手術與否、是否臨床緩解等。

采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)［1］對納入文獻的質量進行評價，NOS 評分標準包括3個方面：①研究對象選擇(0～4分);②研究對象的可比性(0～2分);③臨床結局或暴露(0～3分);NOS總分為9分，≥7分為高質量研究。

四、統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件。對所有關于CMV感染與UC相關性的文獻，計算OR及其95%CI。對入選文獻的研究效應量行異質性檢驗，若I2≤50%，則認為研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行分析;反之，則采用隨機效應模型。采用漏斗圖分析所納入研究是否存在發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、檢索結果

共檢索到1 523篇文獻，通過閱讀文獻摘要和題目排除不相關文獻1 335篇，進一步閱讀全文，根據(jù)納入和排除標準，最終得到20篇文獻［2-21］，其中英文18篇、中文2篇。納入文獻特征見表1。

二、文獻質量評價

根據(jù)NOS評分，所納入文獻均為高質量研究(表1)。

三、CMV感染對UC患者預后的影響

1.CMV感染與UC患者病情：共納入8篇文獻［2-9］，UC 病情由改良 Mayo 評分系統(tǒng)、改良Trueloves評分進行評估。各文獻之間無異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示合并CMV感染的UC患者病情重于未合并CMV者(OR=1.62，95%CI：1.13～2.33，P=0.008)(圖 1)。漏斗圖分體散點分布大體對稱，所納入文獻間不存在發(fā)表偏倚。

2.CMV感染與UC患者腸道病變范圍：共納入8 篇文獻［3-5，10-14］，各文獻之間無異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示CMV感染使UC患者腸道病變范圍更廣泛(OR=0.63，95%CI：0.43～0.92，P=0.02)(圖2)。漏斗圖散點分布大體對稱，所納入文獻不存在發(fā)表偏倚。

表1 各納入文獻的特征

3.CMV感染與UC患者激素依賴/抵抗：共納入 8 篇文獻［2，5-6，8-9，15-17］，各文獻之間有異質性，采用隨機效應模型分析。結果顯示CMV感染會明顯增加UC患者激素依賴/抵抗的發(fā)生風險(OR=6.13，95%CI：1.98～19.00，P=0.002)(圖3)。漏斗圖分體散點分布大體對稱，所納入文獻間不存在發(fā)表偏倚。

4.CMV感染與UC患者結腸切除風險：共納入10 篇文獻［2，4，6-7，10，13，15-18］，各文獻之間無異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示CMV感染會明顯增加UC患者結腸切除風險(OR=1.64，95%CI：1.14～2.36，P=0.007)(圖4)。漏斗圖分體散點分布大體對稱，所納入文獻間不存在發(fā)表偏倚。

四、抗病毒治療對合并CMV感染的UC患者預后的影響

圖1 CMV感染對UC患者病情影響的森林圖

圖2 CMV感染對UC患者腸道病變范圍影響的森林圖

圖3 CMV感染對UC患者激素依賴/抵抗影響的森林圖

7 篇文獻［2，6，12，17-20］報道了抗病毒治療與 UC 患者早期臨床緩解情況，8 篇［2，6，12，17-21］描述了抗病毒治療與總體結腸切除風險的關系，各研究間均無異質性(I2＜50%，P＞0.10)，采用固定效應模型分析。結果顯示抗病毒治療可明顯提高合并CMV感染的UC患者的早期臨床緩解率(OR=2.08，95%CI：1.03～4.17，P=0.04)(圖5A)，降低結腸切除風險(OR=2.12，95%CI：1.06～4.22，P=0.03)(圖5B)。漏斗圖提示早期臨床緩解的分析散點主要位于左側，分布不對稱，存在發(fā)表偏倚(圖6)，而結腸切除風險無發(fā)表偏倚。

討 論

近年，UC發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，由于本身腸道黏膜屏障功能損傷以及激素或免疫抑制劑的廣泛應用，在UC的發(fā)病或治療過程中機會性感染越來越常見［22］。由于機會性感染診斷困難，并伴有明顯的發(fā)病率或死亡率，已成為目前UC診治過程中需要面臨的重要問題［22］。CMV作為一種機會性致病病毒，在人群中非常常見。CMV感染在UC患者中也較為常見［22-23］。目前研究認為，CMV感染會導致UC患者預后差、治療反應不理想，但各研究間結論不一。

圖4 CMV感染對UC患者結腸切除風險影響的森林圖

圖5 抗病毒治療對合并CMV感染的UC患者預后影響的森林圖

圖6 抗病毒治療對UC患者早期臨床緩解影響的漏斗圖

雖然CMV感染的特異性臨床表現(xiàn)較少，但目前普遍認為合并CMV感染會引起UC患者腹痛、腹瀉、便血加重、體質量下降、炎癥指標升高，加重UC的病情進展，但由于部分指標所納入文獻較少，無法行meta分析，最終本研究僅從UC患者的病情嚴重程度、腸道病變范圍和預后進行分析。Meta分析結果提示合并CMV感染的UC患者病情更重、腸道病變范圍更廣泛;且CMV感染會明顯增加UC患者激素依賴/抵抗風險、結腸切除風險(OR分別為6.13、1.64)。近年研究表明，激素抵抗的發(fā)生與糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)表達有關。GR基因經(jīng)選擇性剪接可生成5種亞型，其中GR-α是介導糖皮質激素發(fā)揮作用的主要成分、GR-β有抑制GR-α活性的負性調節(jié)作用。CMV感染可通過上調GR-β、促進GR-β與GR-α結合、促進GR-α的磷酸化，從而導致UC患者出現(xiàn)激素抵抗［24-25］，補救治療和手術風險增加。CMV感染可促進環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的合成，生成多種前列腺素類物質，導致炎性細胞浸潤，促炎細胞因子(IL-6、TNF-α、IFN-γ)水平升高、抗炎細胞因子(IL-5)水平降低，促進炎癥的發(fā)生、發(fā)展［26-27］，從而加重腸道病變，甚至發(fā)生穿孔。

研究顯示抗病毒治療可使67%～100%的合并CMV感染的UC患者獲得臨床緩解，但關于抗病毒治療對UC遠期隨訪結果的影響結論不一。本研究納入患者接受的治療均為給予更昔洛韋(5 mg/kg)抗病毒治療，對抗病毒治療10～21 d后早期臨床癥狀緩解情況和結腸切除風險行meta分析。結果顯示抗病毒治療可顯著提高UC患者的早期臨床緩解率，降低手術風險。這可能是由于CMV感染會抑制Th1細胞功能，增強Th2細胞功能，破壞Th1/Th2細胞平衡，導致相關細胞因子分泌紊亂，加重組織器官的損害。經(jīng)更昔洛韋抗病毒治療后，CMV的增殖受到抑制，恢復Th1/Th2細胞及其相關細胞因子分泌的平衡狀態(tài)，促進病情恢復［14］。

綜上所述，CMV感染會加重UC患者的病情、擴大腸道病變范圍、增加激素依賴/抵抗、增加結腸切除風險?？共《局委熆娠@著提高UC患者的早期臨床緩解率，降低結腸切除風險。本研究所納入的試驗均為高質量研究，故研究結論比較可靠，但由于部分研究間存在異質性，因此，結論仍需進一步大樣本隨機對照試驗驗證。

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