金宇蘭 吳曉梁

[摘要] 目的 探討血液灌流（HP）聯(lián)合血液透析濾過（HDF）對重癥急性胰腺炎（SAP）患者血清Visfatin、Ghrelin表達的影響。 方法 選取2015年6月～2017年6月就診于東陽市中醫(yī)院的88例SAP患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各44例。其中對照組在常規(guī)治療方法基礎上加以HDF法，觀察組則在常規(guī)療法基礎上采用HP聯(lián)合HDF治療，于入院時及入院第1天、第7天，第14天采集血清，比較兩組患者生化指標及Visfatin、Ghrelin表達水平的差異，此外比較兩組患者胃腸道功能恢復時間、腹痛緩解時間及撤離呼吸機時間。 結(jié)果 入院時、入院第1天、入院第7天、入院第14天，兩組患者的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）水平及Visfatin、Ghrelin水平均逐漸降低，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。入院第7天、入院第14天兩組患者血清TNF-α、CRP、IL-6水平及Visfatin、Ghrelin水平與入院時及入院第1天比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；入院第7天、入院第14天觀察組TNF-α、CRP、IL-6水平及Visfatin、Ghrelin水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。觀察組胃腸道功能恢復時間、腹痛緩解時間及撤離呼吸機時間均明顯短于對照組，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。 結(jié)論 HP聯(lián)合HDF治療SAP能有效緩解患者體內(nèi)炎性反應，降低visfatin、Ghrelin表達水平，臨床效果良好。

[關鍵詞] 血液灌流；血液透析濾過；重癥急性胰腺炎；Visfatin；Ghrelin

[中圖分類號] R576.01 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（a）-0082-05

[Abstract] Objective To investagate the effect of hemoperfusion （HP） combined with hemodiafiltration （HDF） treatment on expression of serum Visfatin and Ghrelin in patients with severe acute pancreatitis （SAP）. Methods From June 2015 to June 2017， 88 patients with SAP in Dongyang Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected， and divided into control group and observation group by random number table，with 44 cases in each group. The control group was treated with HDF method on the basis of conventional treatment， and the observation group was treated with HP combined with HDF method on the basis of conventional treatment. The serum was collected at admission， the first， seventh and fourteenth days of hospitalization. The biochemical parameters， Ghrelin， Visfatin levels between two groups were compared， and the gastrointestinal function recovery time， abdominal pain relief time and evacuation of ventilator time of two groups were compared. Results At admission， the first， seventh and fourteenth days of hospitalization， the tumor necrosis factor-α （TNF-α）， C-reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6）， Visfatin and Ghrelin levels in both groups were all decreased gradually， the difference were highly statistically significant （P < 0.01）. The TNF-α， CRP， IL-6， Visfatin and Ghrelin levels of patients in both groups on the seventh and fourteenth days of hospitalization were compared with that at admission and the first days of hospitalization， the difference were statistically significant （P < 0.05）. The TNF-α， CRP， IL-6， Visfatin and Ghrelin levels in observation group on the seventh and fourteenth days of hospitalization were lower than those control group， the difference were statistically significant （P < 0.05）. The gastrointestinal function recovery time， abdominal pain relief time and evacuation of ventilator time in observation group were lower than those control group， the difference were highly statistically significant （P < 0.01）. Conclusion HP combined with HDF can effectively relieve the inflammatory response in patients and reduce the expression level of visfatin Ghrelin， and the clinical effect is good.

[Key words] Hemoperfusion； Hemofiltration； SAP； Visfatin； Ghrelin

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系統(tǒng)常見的急腹癥之一，臨床常會出現(xiàn)以急性發(fā)作的、持續(xù)性的上腹部劇烈疼痛，多伴有腹脹、惡心、嘔吐為主要癥狀和以胰腺出血、水腫、壞死以及其他器官功能障礙為主要特點的病理改變[1]。有相關報道，臨床有超過20%的AP患者可進一步發(fā)展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatits，SAP）[2]。由于SAP的病因復雜，對于該病的根治至今仍是臨床上研究熱點[3]。血液凈化治療能將炎性遞質(zhì)有效清除，起到保護臟器，恢復血液內(nèi)環(huán)境的功能。血液灌流（hemoperfusion，HP）聯(lián)合血液透析濾過（hemodiafiltration，HDF）法是目前臨床上主要的血液凈化手段。近年來，大量報道指出AP與體內(nèi)細胞因子水平的變化有關，這對AP的診斷、治療和預后判斷具有重要意義[4]。其中Visfatin為一種高表達的內(nèi)臟組織細胞因子，其體內(nèi)水平與炎性反應密切相關[5]。Ghrelin具有減少炎癥因子、抑制過氧化物形成、抑制胰腺分泌功能等作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，血清中Visfatin及Ghrelin水平的高低與SAP的嚴重程度呈正相關[7-8]。本研究為探討HP聯(lián)合HDF療法的有效性及治療機制，采用該法對東陽市中醫(yī)院（以下簡稱“我院”）SAP患者進行治療，現(xiàn)將報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月～2017年6月在我院就診的88例SAP患者作為研究對象，其中男42例，女46例；年齡28～55歲，平均（40.33±10.29）歲。納入標準：①均根據(jù)2003年中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組制訂《急性胰腺炎診治指南》[9]中診斷標準確診。②急性生理學與慢性健康狀況（APACHE）Ⅱ評分≥8。③均知情同意本研究，且自愿簽署知情同意書。排除標準：①患有感染性疾病、惡性腫瘤、嚴重血液系統(tǒng)疾病者；②入組前服用過對血清生化指標和T淋巴細胞亞群表達水平有影響的藥物者。將所有患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各44例。兩組患者在年齡、性別等一般資料上比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 方法

常規(guī)治療：于入院后1～2 d內(nèi)，所有患者均給予腸內(nèi)營養(yǎng)治療，放置鼻腸管，根據(jù)病情進行腸內(nèi)營養(yǎng)，同時根據(jù)情況給予通便治療；所有患者在治療期間均進行常規(guī)禁食，給予保持水、電解質(zhì)平衡，抑酸治療，營養(yǎng)支持，胃腸減壓等治療；同時給予藥物靜脈滴注奧硝唑（生產(chǎn)廠家：中國藥科大學制藥有限公司，批號：211987），500 mg/次，1次/d；丹參酮（生產(chǎn)廠家：昆明科翔生物科技有公司，批號：200754），20 mL/次，1次/d；生長抑素（生產(chǎn)廠家：上海華源藥業(yè)（寧夏）沙賽制藥有限公司，批號：200497），3 mg/次，2次/d；地塞米松（生產(chǎn)廠家：鄭州卓峰制藥有限公司，批號：039816），5 mg/次，2次/d；頭孢他啶（生產(chǎn)廠家：哈藥集團制藥總廠，批號：201163），2 g/次，3次/d；烏司他?。ㄉa(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批號：720034），20 萬U/次，2次/d。對照組在上述常規(guī)治療基礎上為患者進行HDF，觀察組在常規(guī)治療基礎上采用HP聯(lián)合HDF法治療，均治療14 d。

1.3 觀察指標

對兩組患者腸道功能恢復時間、腹痛緩解時間及撤離呼吸機時間等臨床觀察指標進行記錄。并對兩組患者在入院時、治療后第1天、第7天及第14天，進行采集患者清晨空腹狀態(tài)下的靜脈血4～5 mL，離心機分離后取血清檢測其中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）及Visfatin水平（采用ELISA法檢測）和血清C反應蛋白（CRP）及Ghrelin水平（采用免疫比濁法檢測）。儀器：臺式高速度冷凍離心機（購自德國ELRCRON公司），37°C恒溫培養(yǎng)箱（購自上海天呈科技有限公司），自動生化分析儀LX-21（購自美國BECKMAN公司），多功能酶標儀（購自美國BMG公司）等。試劑：1640培養(yǎng)基（購自上海凱基公司），CRP檢測試劑盒（購自西班牙Biosystems S.A.公司），TNF-α檢測試劑盒（購自北京北方生物技術(shù)研究所），IL-6試劑盒（購自美國RB公司），Visfatin試劑盒（購自美國RB公司），Ghrelin試劑盒（購自美國RB公司）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組內(nèi)不同時間點的比較采用重復測量的方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后相關生化指標水平比較

入院時、入院第1天、入院第7天、入院第14天，兩組患者的TNF-α、CRP、IL-6水平均逐漸降低，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。入院第7天、入院第14天兩組患者的TNF-α、CRP、IL-6水平與入院時及入院第1天比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；入院第7天、入院第14天觀察組TNF-α、CRP、IL-6等炎癥因子水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后血清Visfatin及Ghrelin水平比較

入院時、入院第1天、入院第7天、入院第14天，兩組患者的血清Visfatin、Ghrelin水平均逐漸降低，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。入院第7天、入院第14天兩組患者血清Visfatin、Ghrelin水平與入院時及入院第1天比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；入院第7天、入院第14天觀察組血清Visfatin、Ghrelin水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組臨床觀察指標比較

觀察組胃腸道功能恢復時間、腹痛緩解時間及撤離呼吸機時間均明顯短于對照組，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。見表4。

3 討論

AP是由多種病因引發(fā)的消化系統(tǒng)常見疾病，患者體內(nèi)胰酶受到多種因素影響被激活，繼而會引發(fā)胰腺局部炎癥，進一步發(fā)展則會出現(xiàn)胰腺出血、水腫、壞死等一系列炎性反應[10-11]。在AP患者中，約有5%～10%為伴有超過48 h的持續(xù)器官功能衰竭的SAP。有學者指出炎性反應在SAP的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，早期SAP患者肺組織中的TNF-α水平明顯升高，且其進一步指出TNF-α水平的升高程度與患者體內(nèi)炎性反應的嚴重程度和疾病預后密切相關[12]。此外，還有學者研究指出，早期AP患者血清IL-6水平也可見顯著升高，IL-6可與TNF-α協(xié)同誘導免疫損傷，使炎性反應進一步加重[13]。

HP聯(lián)合HDF療法可以清除過多的炎癥因子與炎性細胞介質(zhì)，防止因SAP引發(fā)的多器官功能不全綜合征的發(fā)生[14]。HP法將血液通過體外循環(huán)裝置吸附內(nèi)源性毒物，對脂溶性強、分子量大的化合物吸附能力強[15]。HDF法中高通透性的濾過膜可有效濾過血液中肌酐、尿素氮及膽紅素等小分子物質(zhì)，對過量水分也有一定濾過作用[16]。故HP與HDF聯(lián)合法不僅能擴大血液透析吸附毒物的分子量范圍，還可糾正電解質(zhì)紊亂，調(diào)節(jié)酸堿平衡，從而增強血液凈化能力。本研究結(jié)果提示，治療后兩組患者的血清TNF-α、CRP、IL-6等炎癥因子水平均開始降低，在入院第7天和第14天時，觀察組上述炎癥因子水平均明顯低于對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。證實HP聯(lián)合HDF法能夠有效調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥水平。這點在陳中建[17]等研究中得以驗證。

本研究結(jié)果提示，觀察組在入院第7天及第14天體內(nèi)Visfatin及Ghrelin水平明顯低于對照組（P < 0.05）。分析原因可能由于SAP患者體內(nèi)Ghrelin水平與SAP患者病情嚴重程度呈正相關[18]。由于Ghrelin能夠IαBκ磷酸化，抑制NF-κB活化，進而下調(diào)下游轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物炎性細胞因子的水平，起到對胰腺保護的作用[19]。Visfatin水平升高會加重炎性反應，活化中性粒細胞的作用[20]，故SAP患者體內(nèi)Visfatin水平明顯高于健康者，結(jié)果提示HP聯(lián)合HDF能夠改善SAP體內(nèi)炎癥水平。觀察組胃腸道功能恢復時間、腹痛緩解時間及撤離呼吸機時間均明顯短于對照組（P < 0.01），則提示HP聯(lián)合HDF法改善患者胃動力功能效果更佳。

綜上所述，HP聯(lián)合HDF法治療SAP患者時，能通過降低體內(nèi)炎癥因子及Visfatin、Ghrelin水平發(fā)揮良好的治療效果。

[參考文獻]

[1] Razavi D，Lindblad M，Bexelius T，et al. Polypharmacy and risk of acute pancreatitis [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2016，25（11）：1337-1341.

[2] Kirchner J，Lorenz F，Vlahovic J，et al. Spontaneously reversible portal vein thrombosis complicating acute pancreatits--computed tomographic findings [J]. Rontgenpraxis，2008，56（5）：191-194.

[3] Dick JF，Gardner TB，Merrens EJ. Acute pancreatitis：new developments and strategies for the hospitalist [J]. J Hosp Med，2016，11（10）：724-729.

[4] 孫俊濤，許剛.細胞因子與重癥急性胰腺炎關系研究進展[J].臨床消化病雜志，2008，20（5）：315-317.

[5] Daniel P，Leniowski B，Mokrowiecka A，et al. Circulating levels of visfatin，resistin and pro-inflammatory cytokine interleukin-8 in acute pancreatitis [J]. Pancreatology，2010， 10（4）：477-482.

[6] Jaworek J，Konturek SJ. Hormonal protection in acute pancreatitis by ghrelin，leptin and melatonin [J]. World J Gastroenterol，2014，20（45）：16 902-16 912.

[7] Kanat BH，Ayten R，Aydn S，et al. Significance of appetite hormone ghrelin and obestatin levels in the assessment of the severity of acute pancreatitis [J]. Turk J Gastroenterol，2014，25（3）：309-313.

[8] 梅鵬飛，黃梅芳，孔浩，等.急性胰腺炎患者血清內(nèi)脂素變化與病情相關性研究[J].中華胰腺病雜志，2015，15（1）：44-45.

[9] 中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組.中國急性胰腺炎診治指南（草案）[J].中華消化雜志，2004，24（3）：190.

[10] Singh P，Garg PK. Pathophysiological mechanisms in acute pancreatitis：current understanding [J]. Indian J Gastroenterol，2016，35（3）：153-166.

[11] Lee JK. Recent advances in management of acute pancreatitis [J]. Korean J Gastroenterol，2015，66（3）：135-143.

[12] Wang LZ，Luo MY，Zhang JS，et al. Effect of ulinastatin on serum inflammatory factors in Asian patients with acute pancreatitis before and after treatment：a meta-analysis [J]. Int J Clin Pharmacol Ther，2016，54（11）：890-898.

[13] Gillies N，Pendharkar SA，Asrani VM，et al. Interleukin-6 is associated with chronic hyperglycemia and insulin resistance in patients after acute pancreatitis [J]. Pancreatology，2016，16（5）：748-755.

[14] 楊曉娟，李麗霞，王淑賢，等.血液灌流與血液透析濾過聯(lián)用治療重癥急性胰腺炎合并急性腎功能衰竭[J].中華危重病急救醫(yī)學，2007，19（8）：476.

[15] Ishigaki S，F(xiàn)ukasawa H，Kinoshita-Katahashi N，et al. Caffeine intoxication successfully treated by hemoperfusion and hemodialysis [J]. Intern Med，2014，53（23）：2745-2747.

[16] Ronco C. Hemodiafiltration：technical and clinical issues [J]. Blood Purif，2015，40（Suppl 1）：2-11.

[17] 陳中建，茍菲，張?zhí)熹h，等.肺部感染對重癥急性胰腺炎患者呼吸功能及外周血炎癥因子的影響[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2017，27（9）：2050-2053.

[18] 郭明浩.急性胰腺炎血清hs-CRP、NGAL和ghrelin水平監(jiān)測及意義[J].中國現(xiàn)代普通外科進展，2017，20（3）：227-229.

[19] 方春蕓，唐國都，梁志海，等.Ghrelin及GHSR在急性壞死性胰腺炎大鼠胰腺組織的表達[J].中華胰腺病雜志，2012，12（6）：384-387.

[20] Nergiz AS，Altinkaya SO，Küük M，et al. Visfatin concentrations in patients with endometrial cancer [J]. Gynecol Endocrinol，2015，31（3）：202-207.