董鑫 綜述 田文,2 審校

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001； 2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)是全球范圍內(nèi)人類死亡的主要原因之一。血脂異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，也是ASCVD患者預(yù)測主要心血管不良事件的主要因素之一。眾所周知，他汀類藥物是降低血清膽固醇最有效的藥物之一，在降低心血管事件風(fēng)險方面起著重要作用。當(dāng)前的多數(shù)血脂管理指南均推薦降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)達到目標(biāo)值作為降低心血管事件風(fēng)險的主要治療策略。膽固醇治療試驗薈萃分析顯示，LDL-C每減低1 mmol/L，5年的主要心血管不良事件(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、冠狀動脈血運重建和卒中相對減少21%[1]。

但有證據(jù)顯示，即使接受了最佳劑量的他汀類藥物治療，部分患者的心血管事件風(fēng)險仍未能避免，即存在心血管事件殘余風(fēng)險。也就是說，即使LDL-C降到目標(biāo)值，血清三酰甘油(triglyceride，TG)過高或高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)過低可能是引發(fā)心血管事件的危險因素[2]；但是對心血管事件殘余風(fēng)險這一概念目前仍有一定爭議[3]。研究表明，富含TG的脂蛋白(包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白和中間密度脂蛋白)殘粒具有明顯的促炎作用，其水平升高與缺血性心臟病有關(guān)，這些脂蛋白顆粒所攜帶的膽固醇，即殘余膽固醇每升高39 mg/dL，缺血性心臟病增加2.8倍[4]。此外，殘余膽固醇升高也被認為是心肌梗死的獨立危險因素之一[5]。相應(yīng)的，2013年國際動脈粥樣硬化學(xué)會(International Atherosclerosis Society,IAS)提出了非HDL-C這一概念，認為它是致動脈粥樣硬化膽固醇的全部成分。2014年美國國家脂質(zhì)協(xié)會(American National Lipid Association,NLA)甚至推薦將非HDL-C優(yōu)先于LDL-C作為降脂治療的主要目標(biāo)[6]。在PROVE IT-TIMI 22研究中，即使LDL-C水平達到1.8 mmol/L以下，30個月內(nèi)死于心血管疾病的人群仍占總?cè)巳旱?0%[7]。針對極高危患者的TNT研究也呈現(xiàn)相似的試驗結(jié)果[8]。由此，殘余的心血管病事件風(fēng)險可能部分取決于較高的血清TG水平及較低的血清HDL-C水平[2,9]。

混合型高脂血癥，定義為TG>150 mg/dL，HDL-C水平降低(男性<40 mg/dL，女性<50 mg/dL)伴或不伴有LDL-C的升高[10]。2016年中國成人血脂異常防治指南指出，混合型高脂血癥為總膽固醇和TG水平升高。家族性混合型高脂血癥是由遺傳基因異常所致的血脂代謝紊亂，具有家族聚集性的特點。通常認為，其血脂水平較散發(fā)性混合型高脂血癥更高。在《美國國家膽固醇教育計劃成人高膽固醇血癥檢測、評估和治療專家委員會》的第三次報告中指出混合型高脂血癥作為增加心血管疾病風(fēng)險的標(biāo)志，并且獨立于LDL-C水平。2016年中國成人血脂異常防治指南指出：血清TG輕至中度升高者患冠心病危險性增加。貝特類藥物以其降低TG和升高HDL-C為主要特征而被熟知。在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)用煙酸或其衍生物的臨床研究提示與單用他汀類藥物相比無心血管保護作用[11]。目前認為，TG水平高于500 mg/dL開始應(yīng)用貝特類藥物，以預(yù)防胰腺炎；但是大多數(shù)臨床實踐中，因過分擔(dān)憂二者合用的不良反應(yīng)，故目前指南沒有明確，已經(jīng)服用他汀類藥物的患者，TG達到什么水平應(yīng)啟動針對膽固醇和TG的聯(lián)合降脂治療。他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)用可能進一步降低血清LDL-C水平，并同時降低TG和升高HDL-C，進而可能降低心血管事件風(fēng)險。然而，某些他汀類藥物與貝特類藥物具有相近的藥理學(xué)和藥代學(xué)特點并有相似的不良反應(yīng)(肌酶升高)，因此他汀類藥物與貝特類藥物的聯(lián)用也引發(fā)了有關(guān)安全性方面的擔(dān)憂。

1 他汀類藥物和貝特類藥物的藥理學(xué)特點及常見的不良反應(yīng)

作為膽固醇合成的限速酶即羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的抑制劑，他汀類藥物不僅能降低膽固醇的合成及刺激LDL受體上調(diào)，還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊及改善內(nèi)皮功能等作用[12]。他汀類藥物大部分在肝臟代謝，經(jīng)膽汁由腸道排出，少部分由腎排出。不同的他汀類藥物藥理學(xué)以及藥物代謝特點不盡相同，這些特點決定了他汀類藥物與其他藥物的相互作用。常見他汀類藥物的藥物代謝特點見表1。

他汀類藥物常見的不良反應(yīng)包括他汀類藥物相關(guān)性肌病和肝臟受損。他汀類藥物導(dǎo)致肌病的機制尚未明確。一方面可能是他汀類藥物影響了輔酶Q10及線粒體功能，不能為肌肉提供ATP[13]。另一方面可能阻斷了膽固醇的合成，導(dǎo)致細胞膜的膽固醇與磷脂比例下降，細胞膜性質(zhì)發(fā)生變化，從而影響細胞膜上的離子通道，致骨骼肌細胞發(fā)生損傷[14]。同時，基因也是他汀類藥物導(dǎo)致肌病的關(guān)鍵因素?，F(xiàn)有證據(jù)表明，SLCO1B1基因T521C多態(tài)性與增加他汀類藥物相關(guān)肌病的風(fēng)險呈相關(guān)性，尤其是接受辛伐他汀的人群[15]。

他汀類藥物導(dǎo)致肝臟受損主要表現(xiàn)為肝酶升高，其機制可能與兩方面因素相關(guān)。一為藥物通過肝臟細胞色素(CYP)P450酶系代謝產(chǎn)生自由基等；二為藥物通過干擾肝細胞代謝過程，使細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。也有部分研究提示他汀類藥物可能存在增加新發(fā)糖尿病和腫瘤的風(fēng)險，但尚有爭議。

研究證明，許多臨床藥物與他汀類藥物的相互作用可能增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。除了普伐他汀及瑞舒伐他汀，現(xiàn)有的他汀類藥物都主要通過肝臟CYP450同工酶代謝，其中，CYP3A4同工酶表達最豐富。所以，主要通過CYP3A4代謝的藥物可能與他汀類藥物相互作用導(dǎo)致肌病和橫紋肌溶解風(fēng)險增高，例如伊曲康唑、紅霉素、鈣拮抗劑、胺碘酮和環(huán)孢霉素等。

貝特類藥物激活核受體—過氧化物酶體增殖激活受體α，增強脂蛋白脂酶的活化，加速乳糜微粒和極低密度脂蛋白的分解代謝，增加HDL的合成，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏轉(zhuǎn)變。貝特類藥物在血液中與血漿白蛋白結(jié)合，在肝細胞內(nèi)主要與葡萄糖醛酸結(jié)合，少量以原型經(jīng)腎排出。其中，非諾貝特是最常用的藥物，除了具有調(diào)血脂作用外，還能明顯降低血漿纖維蛋白原和血尿酸水平。非諾貝酸是非諾貝特經(jīng)酶裂解形成的活性代謝產(chǎn)物，在胃腸道內(nèi)被吸收。貝特類藥物最常見的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀和骨骼肌癥狀(肌痛及肌酸激酶的輕中度升高)。有研究表明重度腎功能不全[估算的腎小球濾過率(eGFR)<30 mL/min]的患者應(yīng)用非諾貝酸增加血肌酐水平2.7倍，但是其導(dǎo)致腎功能惡化的確切機制尚未清楚[16]。

表1 常見他汀類藥物藥理學(xué)及藥代動力學(xué)特點比較

注：Tmax：藥物達到最高血漿濃度所需的時間；CYP：細胞色素P

2 有關(guān)指南及專家共識推薦

國內(nèi)外指南及共識推薦在混合型高脂血癥患者中他汀類藥物與貝特類藥物的聯(lián)合應(yīng)用。2011年歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會及歐洲心臟病學(xué)會(ESC/EAS)指南推薦：他汀類藥物聯(lián)用貝特類藥物可有效改善混合型高脂血癥預(yù)后(推薦級別Ⅱb，B級證據(jù))。2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常專家防治建議：在ASCVD的二級預(yù)防中，若患者伴有高TG血癥，經(jīng)過適當(dāng)強度的他汀類藥物治療后，非HDL-C仍不達標(biāo)者，可在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用非諾貝特或緩釋煙酸。

因此，他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物可能會降低混合型高脂血癥患者的心血管事件風(fēng)險。然而，仍存在一些擔(dān)憂即他汀類藥物聯(lián)用貝特類藥物會增加肌病、橫紋肌溶解及肝腎功能損害等不良反應(yīng)。

3 他汀與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用的有效性評價

迄今為止，在應(yīng)用他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)合治療混合型高脂血癥的臨床研究中，以心血管事件作為試驗終點的研究較為少見。大量的研究已經(jīng)證明，他汀類藥物能夠降低心血管疾病事件和全因死亡率。為了明確強化血糖控制，升高HDL-C和降低TG能否降低心血管不良事件，ACCORD研究入選了5 518例2型糖尿病患者，在辛伐他汀20～40 mg/d的基礎(chǔ)上加用貝特類藥物或安慰劑治療4.7年。在所有分組中，平均LDL-C水平由2.59 mmol/L降至2.07 mmol/L；非諾貝特組平均HDL-C升高水平較安慰劑組顯著；同樣地，非諾貝特藥物組患者平均TG水平由2.13 mmol/L降至1.66 mmol/L，安慰劑組則降至1.92 mmol/L(P<0.001)。主要心血管不良事件在兩組的發(fā)生率近乎相同。在亞組分析中，針對TG>204 mg/dL或HDL-C<34 mg/dL的高危人群，非諾貝特組與安慰劑組相比，主要終點事件的發(fā)生率分別是12.4%和17.3%(P=0.057)[17-18],提示非諾貝特聯(lián)用辛伐他汀類藥物有降低混合型高脂血癥患者心血管事件發(fā)生率的趨勢。進一步分析顯示，非諾貝特組女性患者主要終點事件發(fā)生率相比安慰劑組顯著降低(9.1% vs 6.6%，P=0.01)。ACCORD研究的主要終點是陰性的，但其入選人群為糖尿病患者而非混合型高脂血癥患者，許多患者并無顯著的高TG血癥，因此在這一研究中尚不能充分體現(xiàn)他汀類藥物與貝特類聯(lián)合治療對混合型高脂血癥患者心血管事件的實際影響；但亞組分析結(jié)果提示非諾貝特可能會在他汀類藥物的基礎(chǔ)之上對糖尿病合并混合型高脂血癥患者帶來更多獲益。

另外一項研究評估1 445例混合型高脂血癥患者應(yīng)用他汀類藥物與非諾貝酸聯(lián)合治療的有效性及安全性。結(jié)果顯示瑞舒伐他汀類藥物10 mg聯(lián)合非諾貝酸135 mg較單用瑞舒伐他汀10 mg在升高HDL-C(20.3% vs 8.5%)及降低TG(-47.1% vs -24.4%)方面具有明顯的差異[19]。

實際上，他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)合治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于實踐，其結(jié)果已在小規(guī)模研究中所展示。盡管有一些較大的系列研究相繼發(fā)表，但通常都是開放的、非隨機的前瞻性試驗設(shè)計[20-23]。這些研究提示，他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)合治療混合型高脂血癥能更有效地降低LDL-C和TG以及升高HDL-C，并且是安全的?？傊?lián)合治療較單藥治療使血脂水平能得到更為有效的控制，這種針對混合型高脂血癥的聯(lián)合治療可能是一個適當(dāng)?shù)倪x擇。

4 他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)用的安全性研究

4.1 他汀相關(guān)性肌病

他汀類藥物與貝特類藥物合用的最大障礙之一是存在肌病的潛在風(fēng)險，由于他汀類藥物和貝特類藥物代謝途徑相似，無論是他汀還是貝特，均可引起肌病甚至橫紋肌溶解。不同的他汀類藥物所致肌肉安全性存在差異：辛伐他汀最高(18.2%)，氟伐他汀最低(5.1%)。2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)不良事件分析報告指出：水溶性的瑞舒伐他汀類藥物并非更安全。他汀類藥物所致肌肉不良事件中，瑞舒伐他汀與肌痛強相關(guān)。至于橫紋肌溶解和肌酶升高，數(shù)據(jù)顯示瑞舒伐他汀和辛伐他汀與其呈強相關(guān)性[24]。然而，聯(lián)合治療致肌病的風(fēng)險同樣存在差異性。任何他汀類藥物與吉非貝齊聯(lián)用導(dǎo)致橫紋肌溶解的發(fā)生率是與非諾貝特聯(lián)合的15倍，因為這兩類藥物都通過葡萄糖醛酸化酶代謝。在FIELD研究中，944例接受他汀與非諾貝特聯(lián)合治療的患者無橫紋肌溶解的事件發(fā)生[24]，相同的結(jié)果也在ACCORD研究中體現(xiàn)[25]。

4.2 肝功能損傷

由于部分他汀類藥物與貝特類藥物代謝途徑相似，均有潛在損傷肝功能的影響，合用時發(fā)生不良反應(yīng)的機會增多。一項薈萃分析顯示：常規(guī)劑量他汀類藥物治療所致肝酶升高的發(fā)生率是1.17%，且與安慰劑相似(1.05%)，二者沒有顯著性差異。那么，在臨床工作中對基礎(chǔ)肝功能異常的患者能否使用他汀治療？GREACE研究的肝功能亞組分析共入選437例冠心病合并輕中度肝功能不全(血清轉(zhuǎn)氨酶濃度小于正常上限的三倍)的患者，結(jié)果顯示227例接受阿托伐他汀的患者肝功能明顯改善；他汀類藥物能夠降低肝功能異常患者的心血管事件風(fēng)險，且獲益大于肝功能正?；颊遊26]?？傊?，服用他汀類藥物的獲益遠大于風(fēng)險，肝酶輕中度升高不應(yīng)該成為他汀類藥物治療的障礙。

4.3 腎功能損傷

他汀類藥物代謝途徑不盡相同，阿托伐他汀對于腎功能不全患者無需調(diào)量，而瑞舒伐他汀在重度腎功能不全患者(eGFR<30 mL/min)禁用。FIELD研究結(jié)果提示非諾貝特增加血肌酐水平的同時降低eGFR[27]。然而，在整個試驗研究過程中沒有腎功能衰竭等主要不良事件發(fā)生。他汀類藥物或貝特類藥物血漿水平的增加可能加重腎功能損害的程度，故在此臨床情況下聯(lián)合應(yīng)用需慎重。

目前在人群試驗中沒有觀察到貝特類藥物與辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在藥代動力學(xué)上具有顯著相互作用。例如體外研究表明，吉非貝齊和參與他汀類藥物代謝的同族葡萄糖醛酸化酶具有相互作用，即與他汀類藥物合用時會增加他汀類藥物的藥時曲線下面積，故與他汀類藥物合用時需謹慎。與之相比，非諾貝特由不同的葡萄糖醛酸化酶代謝，與他汀類藥物聯(lián)用在相關(guān)臨床方面不會導(dǎo)致藥代動力學(xué)的相互作用。所以，非諾貝特被認為是與他汀類藥物聯(lián)用最合適的藥物。

5 小結(jié)

ASCVD的一級或二級預(yù)防中，目前指南均建議將LDL-C作為防控ASCVD的首要靶點。然而，仍有許多患者已經(jīng)達到LDL-C推薦的目標(biāo)值，但是仍然存在心血管事件風(fēng)險。非諾貝特在臨床上廣泛用于降低TG并升高HDL-C，然而，其降低心血管事件的證據(jù)尚不充分。目前國內(nèi)外指南和專家共識均提出貝特類藥物可作為他汀類藥物的輔助治療，可用于他汀類藥物治療LDL-C或非HDL-C沒有達到目標(biāo)值的患者。研究數(shù)據(jù)一致表明，他汀類藥物與非諾貝特聯(lián)用可進一步改善血脂譜、顯著提高血脂達標(biāo)率，且耐受性良好。尚無確切的臨床證據(jù)提示他汀與貝特類藥物聯(lián)用的安全性問題。ACCORD研究也證實，非諾貝特與他汀類藥物聯(lián)合治療具有良好的耐受性。因此，對于多數(shù)混合型高脂血癥的ASCVD極高?；蚋呶Ｈ巳海鐝娀纳罘绞礁深A(yù)不能使血脂達到理想目標(biāo)時，他汀類藥物與非諾貝特聯(lián)合治療是有效且安全的。

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