球內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫

劉新顏，李 力，孫 燚，周鵬翔

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是常見的有致盲并發(fā)癥的視網(wǎng)膜血管病，阻塞可發(fā)生在中央主干或其分支，根據(jù)阻塞部位可分為：視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞。臨床中發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜靜脈阻塞的主要并發(fā)癥：黃斑囊樣水腫與新生血管及其后改變?yōu)槌Ｒ姷囊暳ξ：π圆l(fā)癥，其中黃斑囊樣水腫是視網(wǎng)膜靜脈阻塞導(dǎo)致視力下降最主要的原因，也是最常見的并發(fā)癥。既往臨床中常采用黃斑格柵樣光凝來治療黃斑水腫，療效欠佳。近年來，臨床上已將抗血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）的生物制劑應(yīng)用于黃斑水腫的治療，其中雷珠單抗（ranibizumab）是目前已知作用最強(qiáng)的抗VEGF生物制劑。筆者采用球內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞所致黃斑水腫，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年3月—2017年2月筆者所在醫(yī)院眼科門診確診的視網(wǎng)膜靜脈阻塞所致的黃斑水腫患者62例70眼。其中男39例，女23例；年齡 31～81 歲，平均（65.7±8.92）歲。 入選標(biāo)準(zhǔn)：患者就診時(shí)最佳矯正視力＜0.5，散瞳眼底檢查見視神經(jīng)水腫，視網(wǎng)膜全部或象限性靜脈紆曲擴(kuò)張、火焰狀出血、棉絨斑等視網(wǎng)膜靜脈阻塞眼底特征，黃斑區(qū)彌漫性或囊樣水腫。海德堡HRA2激光造影儀行眼底熒光血管造影（FFA）顯示黃斑區(qū)滲漏，呈花瓣樣或囊樣強(qiáng)熒光。光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）顯示黃斑區(qū)隆起，黃斑中心凹厚度＞300μm。排除可能影響治療結(jié)果的眼部疾病，眼壓正常。將上述62例患者隨機(jī)分為兩組，第1組38例38眼為球內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療組，第2組24例32眼為單純視網(wǎng)膜光凝治療組。兩組患者中視力及黃斑中心凹厚度無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 第1組球內(nèi)連續(xù)注射3次雷珠單抗 0.05 ml（0.5 mg），每次間隔 1 個(gè)月，第 1 次注射后7 d行視網(wǎng)膜光凝+黃斑區(qū)格柵光凝，第二組單純行視網(wǎng)膜光凝+黃斑區(qū)格柵光凝。

1.2.1 球內(nèi)注射雷珠單抗方法 注射前3 d，結(jié)膜囊滴妥布霉素滴眼液4次/d，術(shù)前1 h復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散大瞳孔，患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，開瞼器開瞼，以鹽酸奧布卡因滴眼液點(diǎn)術(shù)眼3次充分表面麻醉，有效碘含量為0.45%～0.55%的聚維酮碘消毒液沖洗結(jié)膜囊，生理鹽水沖洗后用18G鈍頭專用濾過取液針抽取雷珠單抗注射液，自顳上方角膜緣后3.5 mm處以30G針頭進(jìn)針，針尖垂直于眼球壁進(jìn)針深約1 cm，經(jīng)瞳孔區(qū)確定針頭位于玻璃體腔內(nèi)，向玻璃體腔內(nèi)緩慢推注雷珠單抗注射液0.05 ml，拔出針頭，用棉簽壓住針眼，檢查光感，指測眼壓，如眼壓高于正常，則行前房穿刺放出少許房水至眼壓正常，結(jié)膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，包眼，4 h后去包蓋，滴妥布霉素滴眼液4次/d，共7 d。

1.2.2 激光治療方法 術(shù)前1 h復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散大瞳孔，以鹽酸奧布卡因滴眼液點(diǎn)術(shù)眼表面麻醉，安裝全視網(wǎng)膜鏡，采用法國光太VIRIDIS 532激光治療儀，先進(jìn)行黃斑區(qū)格柵樣光凝，距離黃斑中心凹500μm以外，光斑直徑100μm，曝光時(shí)間 0.1 s，能量 100～220 mw，光斑反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ級，圍繞中心凹做光凝，采用“C”形光凝，范圍為上下血管弓顳側(cè)交界處。再根據(jù)視網(wǎng)膜靜脈阻塞范圍進(jìn)行視網(wǎng)膜全光凝或部分光凝，光斑直徑200μm，能量200～400 mw，曝光時(shí)間0.25 ms，光斑反應(yīng)Ⅱ～Ⅲ級，光斑間隔一個(gè)光斑直徑。視網(wǎng)膜全光凝分3～4次完成，1次/周，部分光凝根據(jù)阻塞范圍確定，原則上每次光凝范圍不超過一個(gè)象限。

1.3 觀察指標(biāo)和療效標(biāo)準(zhǔn) 觀察隨訪至少3個(gè)月，比較各組視力、黃斑中心凹厚度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 視力 以國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測量患者治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月的最佳矯正視力，治療前兩組患者視力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者視力均有提高，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后兩組1個(gè)月、3個(gè)月視力差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第一組視力優(yōu)于第二組。見表1。

表1 治療前及治療后1、3個(gè)月最佳矯正視力比較（x±s）

2.2 黃斑中心凹厚度 OCT檢查判斷治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月黃斑中心凹厚度。治療前兩組患者黃斑中心凹厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），治療后，兩組患者1個(gè)月、3個(gè)月黃斑中心凹厚度均有降低，與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后1個(gè)月、3個(gè)月兩組兩兩比較，黃斑中心凹厚度差異有均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第一組黃斑中心凹厚度均低于第二組。見表2。

2.3 不良反應(yīng) 第1組出現(xiàn)1例術(shù)后第一天眼壓升高，最高到 46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），給予前房穿刺一次，眼壓降至正常，并且未再出現(xiàn)高眼壓。其他兩組患者均未出現(xiàn)眼壓升高、晶狀體混濁、眼內(nèi)炎等其他眼部并發(fā)癥。

表2 治療前及治療后1、3個(gè)月黃斑中心凹厚度比較（x±s，μm）

3 討論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是常見的致盲原因之一，是發(fā)病率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜血管疾病，阻塞可發(fā)生在中央主干或其分支。視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫是由于黃斑毛細(xì)血管血循環(huán)瘀滯，毛細(xì)血管內(nèi)壓力增加，血管通透性增加，導(dǎo)致液體、血漿等外滲所致［1］，是導(dǎo)致患者視功能損害甚至喪失的首要原因。

黃斑區(qū)格柵樣光凝治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫是目前比較公認(rèn)有效、安全的，可以部分程度上消退黃斑水腫，提高視力。早期黃斑區(qū)格柵樣光凝能促使視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫消退，能有效提高患者視力。但單純的視網(wǎng)膜光凝治療對患者視力提高是有限的。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞常伴隨血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）增多，近來研究認(rèn)為，VEGF是導(dǎo)致血－視網(wǎng)膜屏障破壞，引起黃斑水腫的重要血管滲透性因子之一，患者眼內(nèi)VEGF濃度與黃斑水腫的嚴(yán)重程度相關(guān)［2］?？筕EGF藥物能結(jié)合并封閉VEGF所有亞型，使VEGF的生物活性失效。目前抗VEGF的生物制劑已應(yīng)用于眼科臨床，并在治療黃斑水腫方面取得顯著成效。它的主要作用是通過封閉VEGF亞型，拮抗VEGF的生物活性，從而達(dá)到降低血－視網(wǎng)膜屏障通透性，促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收、減輕黃斑水腫的目的［3］。目前雷珠單抗是作用最強(qiáng)的抗VEGF藥物。它是第二代的抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，它的特點(diǎn)是分子量較小，穿透視網(wǎng)膜的能力較強(qiáng)，在玻璃體內(nèi)的生物利用率較高，可達(dá)50%～60%［4］。 研究表明，對于視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫導(dǎo)致視力減退的患者，給予球內(nèi)注射雷珠單抗，能迅速、長期的封閉VEGF的所有亞型，這可使血－視網(wǎng)膜屏障恢復(fù)，黃斑中心凹厚度下降，視力顯著提高。在該組研究中，球內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝組視力恢復(fù)程度明顯優(yōu)于單純激光組，視力恢復(fù)時(shí)間早且效果穩(wěn)定。

球內(nèi)注射雷珠單抗后能明顯減輕視網(wǎng)膜水腫，再進(jìn)行視網(wǎng)膜光凝過程中可使用更低的能量完成光凝，降低高能量激光對視網(wǎng)膜損傷，同時(shí)可以減少VEGF的表達(dá)，減少抗VEGF藥物的使用，兩者聯(lián)合應(yīng)用能促進(jìn)血－視網(wǎng)膜屏障功能的恢復(fù)，有利于氧從脈絡(luò)膜向視網(wǎng)膜內(nèi)層滲透，加速黃斑水腫的消退，從而使提高視力的效果更加明顯。在該組研究中，球內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝組黃斑水腫恢復(fù)程度明顯優(yōu)于單純激光組，且效果穩(wěn)定。

球內(nèi)注射雷珠單抗雖然有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，如眼內(nèi)炎、晶體損傷、玻璃體積血、眼壓升高等并發(fā)癥發(fā)生，但大量臨床試驗(yàn)已證實(shí)其使用的安全性可靠性，該組患者除1例出現(xiàn)眼壓升高，前房穿刺后眼壓降至正常，隨訪3個(gè)月未再出現(xiàn)眼壓升高外，其他上述癥狀均未出現(xiàn)。為減少并發(fā)癥的發(fā)生，所有操作均應(yīng)規(guī)范，術(shù)前檢查完善，應(yīng)用抗生素滴眼液點(diǎn)眼3 d，術(shù)中嚴(yán)格皮膚及結(jié)膜囊消毒，嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，球內(nèi)注射時(shí)針頭要與眼球壁垂直，注射完成后要指測眼壓及檢查光感，術(shù)后抗生素滴眼液點(diǎn)眼7 d。按照規(guī)范操作，可將風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生降至最低。

［1］ TRANOS PG，Wickremasinghe SS，Stangos NT，et al.Macular edema［J］.Surv Ophthalmol，2004，49（5）：470－490.

［2］ NOMA H，F(xiàn)UNATSU H，MIMURA T，et al.Role of soluble vascular endothelial growth factor receptor－2 in macular oedema with central retinal vein occlusion［J］.Br J Ophthalmol，2011，95（6）：788－792

［3］ HUFENDIEK K，HUFENDIEK K.PANAGAKIS G，et al.Visual and morphological outcomes of bevacizumab（Avastin） versus ranibizumab（Lucentis） treatment for retinal angiomatous proliferation［J］.Int Ophthalmol，2012，32（3）：259－268.

［4］ PIERAMICI DJ，AVERY RL.Ranibizumab：treatment in patients with neovascular age－related macular degeneration［J］.Expert Opin Biol Ther，2006，6（11）：1237－1245.