肖丹夏

膽紅素腦病主要是由于游離膽紅素透過血-腦脊液屏障對(duì)基底核及各種腦干神經(jīng)核等的毒性作用導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，屬于新生兒高膽紅素血癥的最嚴(yán)重并發(fā)癥。2004年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦用“急性膽紅素腦病”(Acute Bilirubin Encephalopathy，ABE)描述出生后1周內(nèi)的新生兒由于膽紅素毒性作用所致的急性腦損傷，表現(xiàn)為嗜睡、反應(yīng)低下、肌張力減低、吸吮無(wú)力等，ABE病情進(jìn)展可出現(xiàn)驚厥和角弓反張，甚至昏迷和中樞性呼吸衰竭，逐漸形成慢性膽紅素腦病，遺留永久性臨床后遺癥，如手足徐動(dòng)、聽覺障礙、眼球運(yùn)動(dòng)障礙及牙釉質(zhì)發(fā)育不良等[1]。近年來(lái)，慢性膽紅素腦病的發(fā)生雖然大幅減少，但仍有發(fā)生，其中部分病例出生時(shí)為健康足月兒，其發(fā)生率近年有增加趨勢(shì)[2-3]。2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)的一項(xiàng)多中心調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，33家醫(yī)院共報(bào)告了348例新生兒膽紅素腦病，約占同期收治病例4.8%[4]。本研究回顧性分析2015年1月—2016年12月廣東省第二人民醫(yī)院兒科收治的76例新生兒ABE病例資料，探討其臨床特點(diǎn)與預(yù)后的相關(guān)性，為ABE早期診治與預(yù)后評(píng)估提供經(jīng)驗(yàn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡≥37周；②病史資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：遺傳代謝性疾病、染色體病等造成的神經(jīng)系統(tǒng)異常；③臨床確診為急性膽紅素腦病(ABE)。共納入76例ABE患兒，男42例，女34例，男女比例1.2 ∶1；平均胎齡(38.62±1.20)周；出生體質(zhì)量(3 282±408)g。無(wú)癥狀組(臨床無(wú)腦病癥狀，TSB>342 μmol/L，根據(jù)頭顱MRI確診)25例。有癥狀組51例，根據(jù)ABE評(píng)分表[5]，分為輕、中、重度組，輕度組33例，評(píng)分1～3分，主要表現(xiàn)為活動(dòng)減少、吃奶少、拒食，中度組14例，評(píng)分4～6分，主要表現(xiàn)為嗜睡、反應(yīng)差、軀干扭轉(zhuǎn)痙攣等，重度組4例，評(píng)分7～9分，表現(xiàn)為過度激惹、角弓反張、驚厥、昏迷、呼吸暫停等。無(wú)癥狀組、輕、中、重度ABE新生兒的胎齡、出生體質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體見表1。

1.2 方法

收集76例患兒的出生胎齡、出生體質(zhì)量、臨床表現(xiàn)、血清總膽紅素(TSB)、血清總膽紅素和白蛋白比值(B/A值)、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)、頭顱磁共振(MRI)和不良轉(zhuǎn)歸等資料。

通過電話隨訪了解神經(jīng)功能障礙情況，包括精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、癲癇、聽覺障礙、腦性癱瘓等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

無(wú)癥狀組、輕、中、重度ABE組新生兒的TSB、B/A值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

76例ABE患兒均行BAEP檢查，其中無(wú)癥狀組異常率為0，輕度ABE組異常率48.5%，中度組異常率71.4%，重度組異常率100%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

76例ABE患兒，均行頭顱MRI檢查，其中50例提示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性T1加權(quán)高信號(hào)，無(wú)癥狀組頭顱MRI異常率100%。

無(wú)院內(nèi)死亡病例，隨訪76例中，失訪12例，死亡1例，發(fā)生神經(jīng)功能障礙21例，其中，輕、中、重度ABE組病死及神經(jīng)功能障礙發(fā)生率分別為18.2%、57.1%、75.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 ABE病兒臨床資料對(duì)比

3 討論

ABE早期癥狀大多非特異性，尤其無(wú)癥狀和輕度ABE早期診斷較困難，易漏診。我科采用ABE評(píng)分表量化評(píng)估病理性黃疸新生兒的腦損傷情況，同時(shí)完善B/A值測(cè)定、BAEP、頭顱MRI等輔助檢查來(lái)綜合評(píng)估ABE患兒預(yù)后，進(jìn)行早期干預(yù)，盡可能降低不良轉(zhuǎn)歸發(fā)生率。

3.1 B/A值與ABE的關(guān)系

臨床上通常以TSB濃度評(píng)估膽紅素腦病的危險(xiǎn)性，足月兒的TSB閾值多在342.2～427.5 μmol/L以上，但TSB濃度對(duì)新生兒ABE的診斷與評(píng)估，靈敏度以及特異性并不高[6]。本研究患兒入院時(shí)平均TSB為(466.53±87.24)μmol/L，但有3例患兒TSB<342 μmol/L，其中最低1例為279 μmol/L，提示TSB濃度高并不是膽紅素腦病的唯一決定因素，與文獻(xiàn)研究結(jié)果[7-8]一致。TSB與不良轉(zhuǎn)歸并非完全正相關(guān)，但是ABE程度越重，不良轉(zhuǎn)歸發(fā)生率越高。

關(guān)于膽紅素神經(jīng)毒性的研究顯示：與TSB相比，游離膽紅素水平能更好預(yù)測(cè)膽紅素神經(jīng)毒性，B/A值能更早期、更直接預(yù)測(cè)膽紅素腦病[9]。游離膽紅素與血清白蛋白結(jié)合后分子量增大，將不能透過血-腦脊液屏障，因此，白蛋白和膽紅素的聯(lián)結(jié)是影響膽紅素毒性的重要因素。當(dāng)B/A值小于1時(shí)，膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)牢固，游離膽紅素透過血腦屏障少，發(fā)生膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)低，若B/A值大于1時(shí)，部分膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)疏松，游離膽紅素增加，如果B/A值大于2，甚至大于3時(shí)，兩者的聯(lián)結(jié)更加疏松，游離膽紅素明顯增加，發(fā)生膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[10]。本次研究結(jié)果顯示：無(wú)癥狀組B/A值為0.86±0.09，輕度ABE組B/A值為0.93±0.12，中度組B/A值為1.02±0.19，重度組B/A值為1.05±0.16；這提示B/A值越高，膽紅素腦病程度越重，B/A值高的病兒，不良轉(zhuǎn)歸發(fā)生率明顯升高，因此，B/A值可作為臨床膽紅素腦病早期診斷與指導(dǎo)治療的重要指標(biāo)。

3.2 BAEP與ABE的關(guān)系

BAEP是在一定的聲刺激下，發(fā)生時(shí)間均在10～15 ms內(nèi)，反映聽覺通路的一種電反應(yīng)，屬于短潛伏期誘發(fā)反應(yīng)。BAEP所反映的神經(jīng)通路包括了聽神經(jīng)到下丘的各個(gè)結(jié)構(gòu)，由Ⅰ～Ⅶ波組成，新生兒一般分化發(fā)育較為清晰的是Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波。膽紅素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用以聽力損害最為突出，早期可以通過檢測(cè)BAEP來(lái)反映腦干聽覺通路的損傷，特別是耳蝸核損傷，BAEP異?？商崾敬嬖谀懠t素神經(jīng)毒性作用[11]，主要表現(xiàn)為Ⅰ波、Ⅴ波缺失，Ⅰ波、Ⅴ波潛伏期延長(zhǎng)，Ⅰ波和Ⅱ波的融合?？赡嫘訠AEP變化通常在膽紅素降低后逐漸恢復(fù)正常[12]。本研究結(jié)果顯示：隨ABE程度加重，BAEP異常率明顯升高。因此，連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)BAEP，可監(jiān)測(cè)膽紅素聽神經(jīng)損傷的演變。

3.3 頭顱MRI與ABE的關(guān)系

由于新生兒時(shí)期，基底核神經(jīng)細(xì)胞生理及生化代謝旺盛，耗氧量大，當(dāng)游離膽紅素異常增高或血-腦脊液屏障通透性增高時(shí)，游離膽紅素沉積于基底核的神經(jīng)核團(tuán)，常見的受累核團(tuán)為：基底節(jié)的蒼白球和底丘核、黑質(zhì)、耳蝸及面神經(jīng)核等，神經(jīng)元細(xì)胞首先凋亡，而星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)為線粒體功能的改變[13-14]。頭顱MRI T1加權(quán)像蒼白球中后部的高強(qiáng)度信號(hào)是膽紅素?fù)p害最具特征性的改變。本研究76例病兒均行頭顱MRI檢查，MRI結(jié)果提示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性T1加權(quán)高信號(hào)50例，其中5例3個(gè)月后復(fù)查頭顱MRI提示T1加權(quán)高信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)門2加權(quán)高信號(hào)，這5例患兒均預(yù)后不良，與毛健[15]等及李豪剛等[16]研究一致，提示早期頭顱MRI提示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性T1加權(quán)高信號(hào)的膽紅素腦病患兒，應(yīng)積極隨訪，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)預(yù)后；無(wú)癥狀組25例患兒無(wú)腦病臨床癥狀，主要以嚴(yán)重高膽紅素血癥(TSB>342μmol/L)及頭顱MRI發(fā)現(xiàn)雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性T1加權(quán)高信號(hào)而診斷ABE，因此，頭顱MRI異常率高(達(dá)100%)。不良預(yù)后發(fā)生率，無(wú)癥狀組患兒與輕度ABE組相近，但明顯低于中、重度ABE組，說(shuō)明以臨床癥狀來(lái)診斷膽紅素腦病并不敏感。因此，頭顱MRI提示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性T1加權(quán)高信號(hào)，這對(duì)臨床無(wú)ABE表現(xiàn)的亞臨床膽紅素腦損傷提供了影像學(xué)依據(jù)。

綜上所述：膽紅素腦病嚴(yán)重威脅嬰幼兒健康，早期診斷缺乏統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法準(zhǔn)確判斷預(yù)后，臨床一旦出現(xiàn)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，患兒遺留明顯后遺癥的可能性極大。因此，應(yīng)加強(qiáng)新生兒家長(zhǎng)宣教，早期發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重高膽紅素血癥或膽紅素腦病癥狀，及時(shí)干預(yù)，密切隨訪，改善預(yù)后[17]；而在NICU里需要呼吸支持的重癥患兒往往不能早期進(jìn)行BAEP及頭顱MRI檢查，因此近年發(fā)展起來(lái)的腦功能監(jiān)測(cè)(aEEG)和特異性烯醇化酶(NSE)的監(jiān)測(cè)顯得尤其重要。本研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)正進(jìn)一步加大樣本量及開展多項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)的研究。

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