宋文霞 鐘天文 成明建 廖尚宇 江小蘭

曲美他嗪(Trimetazidine，TMZ)是一種哌嗪類二氫鹽酸鹽衍生物，為脂肪酸β-氧化關(guān)鍵酶，3-酮酰輔酶A硫解酶(3-KAT)抑制劑。TMZ通過抑制3-KAT發(fā)揮抑制脂肪酸β-氧化，使心肌能量代謝更傾向于以葡萄糖有氧代謝作為提供三磷酸腺苷(ATP)的途徑，在有限供氧的情況下提供更多ATP，從而發(fā)揮抗心絞痛的作用[1-3]。

TMZ不存在心肌特異性，因此可能對體內(nèi)各組織細(xì)胞脂肪酸代謝均起調(diào)節(jié)作用。脂肪酸代謝異常所繼發(fā)的胰島素抵抗是2型糖尿病最重要發(fā)病機(jī)制之一，且目前亦已有研究顯示TMZ可改善冠心病患者胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)[4]，但TMZ對新發(fā)2型糖尿病的影響尚不清楚。本研究通過巢式病例對照研究，探討TMZ對冠心病患者新發(fā)T2DM的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以我院2010年1月—2014年1月確診冠心病患者但無糖尿病共639例患者為研究隊列，觀察期至2015年3月。收集入組時血清糖化血紅蛋白、游離脂肪酸及胰島素水平、年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖及胰島素水平、臨床伴發(fā)病。其中，冠心病診斷依據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果、T2DM診斷依據(jù)口服葡萄糖耐量試驗結(jié)果。該隊列每確認(rèn)一例T2DM即匹配5名同性別、年齡(±3 y以內(nèi))的非T2DM患者。

1.2 指標(biāo)檢測

使用全自動生化分析儀檢測血清葡萄糖、游離脂肪酸水平；使用糖化血紅蛋白自動分析儀檢測血清糖化血紅蛋白濃度；使用酶聯(lián)免疫法檢測血清胰島素水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比表示；正態(tài)分布計量資料比較采用t檢驗，等級資料之間比較采用符號秩和檢驗；計數(shù)資料之間比較采用卡方檢驗。采用Logistic回歸分析校正曲美他嗪與觀察隊列人群T2DM發(fā)生的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 觀察隊列的一般資料

觀察隊列初始共639例患者，其中觀察期內(nèi)出現(xiàn)糖尿病共103例，發(fā)病率為16.12%。另共匹配對照組515例，故本研究觀察隊列共618例。病例組與對照組進(jìn)入隊列時基線資料見表1。總的來說，兩組年齡、性別、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白、伴隨疾病中的肺心病、心臟瓣膜疾病、缺血性腦卒中及痛風(fēng)、服用藥物中的抗血小板藥物、β-受體阻滯劑及他汀類藥物在兩組中無差異；吸煙、BMI、血清甘油三酯、伴隨疾病中的高血壓、脂肪肝、頸動脈斑塊、服用藥物中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑以及曲美他嗪在兩組中存在差異(見表1)。

表1 病例組與對照組基線資料對比 n(%)

注：T2DM，2型糖尿??；TC，總膽固醇；LDL-c，低密度脂蛋白膽固醇；HDL-c，高密度脂蛋白膽固醇；TG，甘油三酯；FBS，空腹血糖；HbA1c，糖化血紅蛋白；Insulin，胰島素；Anti-paltelet，抗血小板藥物；ACEI/ARB，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑；β-RB，β受體阻滯劑；Statins，他汀類藥物；Trimetazidine，曲美他嗪。1)指新發(fā)T2DM，2)指無T2DM

2.2 曲美他嗪與新發(fā)2型糖尿病關(guān)系

為進(jìn)一步排除混雜因素干擾曲美他嗪對隊列人群新發(fā)2型糖尿病的影響，本研究進(jìn)一步使用Logistic回歸方程分析。Logistic回歸結(jié)果顯示，排除吸煙、BMI、血清學(xué)指標(biāo)、伴隨疾病及服用藥物差異后，暴露組(服用曲美他嗪)冠心病患者新發(fā)糖尿病仍較非暴露組(不服用曲美他嗪)低(OR=0.89，95%CI0.73～0.97；P=0.01)，提示曲美他嗪對冠心病患者新發(fā)糖尿病起保護(hù)作用，服用曲美他嗪可降低約11%新發(fā)糖尿病風(fēng)險。

2.3 曲美他嗪與游離脂肪酸及胰島素水平關(guān)系

胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的重要機(jī)制，為進(jìn)一步研究曲美他嗪與2型糖尿病關(guān)系，本研究進(jìn)一步在全部觀察隊列人群中探討曲美他嗪與血清游離脂肪酸及胰島素水平關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，暴露組血清游離脂肪酸水平、基線及高峰胰島素水平均低于非暴露組(見表2)，且高峰出現(xiàn)時間明顯短于非暴露組(秩和檢驗：W=6.37，P<0.01)。

表2 曲美他嗪組對血清游離脂肪酸及胰島素含量影響

注：FFA，游離脂肪酸；1)基線胰島素；2)高峰胰島素

將上述新發(fā)的103例2型糖尿病依據(jù)是否服用曲美他嗪進(jìn)一步分為曲美他嗪組(DM-TMZ組，n=17)及非曲美他嗪組(DM-non-TMZ組，n=86)，分析兩組HbA1c、血清游離脂肪酸含量、基線胰島素水平、高峰胰島素水平及到達(dá)時間差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DM-TMZ組患者血清游戲脂肪酸含量、基線胰島素水平及高峰胰島素水平均低于DM-non-TMZ組患者，而高峰胰島素水平出現(xiàn)時間快于DM-non-TMZ組患者(秩和檢驗：W=3.21，P=0.02)。由于可見，曲美他嗪治療可進(jìn)一步降低血清游離脂肪酸水平并改善胰島素抵抗(見表3)。

3 討論

曲美他嗪作為首個3-KAT抑制劑，是目前臨床上惟一一個廣泛使用的脂肪酸代謝調(diào)節(jié)劑。曲美他嗪不具備心肌特異性,且脂肪酸代謝廣泛存在于體內(nèi)其他組織器官，但其心臟外的效應(yīng)卻知之甚少。本研究利用本單位已有的研究隊列，使用巢式病例對照研究方式，結(jié)果顯示服用曲美他嗪能在冠心病患者中降低2型糖尿病發(fā)病率、降低血清游離脂肪酸水平并改善胰島素抵抗。

注：FFA，游離脂肪酸；1)基線胰島素；2)高峰胰島素

據(jù)我們所知，本研究首次直接證實TMZ可減少冠心病患者新發(fā)T2DM，但TMZ對血糖的影響早前即已引起關(guān)注。G Fragasso等[5]早于2003年即報導(dǎo)TMZ可降低缺血性心肌病合并糖尿病患者空腹血糖；然而，另有研究卻顯示曲美他嗪治療并不影響空腹血糖及糖化血紅蛋白[6]。兩者矛盾結(jié)果可能與不同的曲美他嗪用法有關(guān)(20 mg Tidvs. 35 mg Bid)有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者則發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪治療冠心病患者可改善該群體胰島素抵抗，但作者并未進(jìn)一步提供該群體是否合并T2DM之信息[7]。同時，有研究還提示TMZ用于治療冠心病合并T2DM較未合并T2DM療效更好[8]。雖然機(jī)制未知，但這些研究均提示TMZ對T2DM存在一定改善。

TMZ減少新發(fā)2型糖尿病及改善胰島素抵抗機(jī)制未知。相反，TMZ因抑制脂肪酸氧化，繼而導(dǎo)致脂肪酸相關(guān)代謝衍生物堆積產(chǎn)生脂毒性而曾一度被考慮可能導(dǎo)致胰島β-細(xì)胞凋亡及胰島素抵抗發(fā)生[9]。然而，近年多個研究顯示，TMZ并不增加胰島素抵抗發(fā)生。JR Usser等[10]使用TMZ干預(yù)高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TMZ對胰島素抵抗無不良影響。不僅如此，機(jī)制研究顯示TMZ可以增加脂肪酸酯化，從而形成惰性脂類代謝衍生物，緩解脂肪酸不完全氧化所致的脂類代謝衍生物堆積引發(fā)的脂毒性[11]。因此，TMZ不僅不增加胰島素抵抗，相反，可能具有緩解脂毒性的作用。這與本研究所見TMZ治療與游離脂肪酸水平減少相一致，提示TMZ所發(fā)揮的促進(jìn)游離的脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂毒性惰性酯物產(chǎn)生可能是其臨床上所見降低新發(fā)T2DM及改善胰島素抵抗的機(jī)制。此外，TMZ改善心肌細(xì)胞胰島素抵抗機(jī)制被認(rèn)為與其改善線粒體功能有關(guān)[12]，此種機(jī)制是否亦存在于胰島β-細(xì)胞中，尚有待進(jìn)一步深入研究。

本研究不可避免地存在缺陷。首先，本研究結(jié)論基于巢式病例對照研究結(jié)果，有待多中心大樣本隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步肯定及證實；其次，作為巢式病例對照研究，雖予1∶5嚴(yán)格匹配對照組，但樣本量仍偏小。

總之，本研究率先提出曲美他嗪可減少冠心病患者新發(fā)T2DM，其機(jī)制可能與其減少血中游離脂肪酸水平從而改善胰島素抵抗有關(guān)，應(yīng)予多中心大樣本隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步證實。

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