葉 笑 ，曹 軼 ，李 妮 ，魏 晶 1，△

（1.沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016； 2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心，北京 100044； 3.遼寧省藥品認(rèn)證中心，遼寧 沈陽 110036）

生物制品是指以微生物、細(xì)胞、動物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學(xué)技術(shù)制成，用于預(yù)防、治療和診斷人類疾病的制劑，如疫苗、血液制品、生物技術(shù)藥物、微生態(tài)制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、診斷制品等。生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是生物制品注冊審評審批程序中的重要環(huán)節(jié)[1]。我國2007年起實(shí)施的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，對批準(zhǔn)上市前的生物制品開展生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性[2]。注冊批準(zhǔn)前檢查也是美國食品藥物管理局（FDA）在審評新藥申請中最常用的手段，具有悠久的歷史。早在1990年，美國FDA發(fā)布了《注冊批準(zhǔn)前檢查的符合性計(jì)劃指導(dǎo)手冊》（CPGM），從此在新藥審評審批過程中增加了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》符合性的檢查步驟，在生物制品許可前開展生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認(rèn)其商業(yè)化生產(chǎn)的可行性，與注冊申報(bào)資料的一致性，以及數(shù)據(jù)的可靠性（data integrity）。

1 檢查的依據(jù)、程序和內(nèi)容

對美國FDA的生物制品批準(zhǔn)前檢查（PAI）和國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的生物制品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的檢查依據(jù)、檢查程序、檢查內(nèi)容及檢查組人員組成4個(gè)方面進(jìn)行了對比（表1）?？梢?，兩機(jī)構(gòu)檢查依據(jù)、檢查內(nèi)容和檢查組人員組成均有共同之處，如檢查依據(jù)均包含了藥品GMP的相關(guān)要求，檢查內(nèi)容均涵蓋了物料、生產(chǎn)、質(zhì)量控制和設(shè)施設(shè)備。不同之處主要有檢查程序不同及技術(shù)要求不同。

表1 中美生物制品批準(zhǔn)前檢查模式對比

檢查程序：CFDA的生物制品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查需對生產(chǎn)全過程進(jìn)行檢查，因生物制品本身工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期長，一般采用分段多次檢查的模式，耗費(fèi)大量的資源。美國FDA在組織檢查時(shí)引入了基于體系的風(fēng)險(xiǎn)管理方法[3]，識別出了需檢查的關(guān)鍵體系及每個(gè)體系內(nèi)的3個(gè)關(guān)鍵要素。檢查員依據(jù)對品種特性的了解、對檢查場所的歷史檢查情況及持續(xù)合規(guī)情況等制訂檢查計(jì)劃，基于風(fēng)險(xiǎn)選擇一級（全面）檢查或二級（簡略）檢查。一級檢查是對至少4個(gè)體系的綜合評估，二級檢查是在輪換基礎(chǔ)上對1個(gè)必選體系和1個(gè)附加體系的評估，該檢查模式使生物制品的監(jiān)管檢查更加有效。

技術(shù)要求：CFDA的注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查然將藥品GMP作為檢查的依據(jù)[4]，但目前執(zhí)行的判定標(biāo)準(zhǔn)來自于《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》中《藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則》（以下簡稱《原則》），《原則》僅將真實(shí)性、一致性作為檢查通過與否的標(biāo)準(zhǔn)[5]。美國FDA的PAI把藥品GMP作為重要依據(jù)，如發(fā)現(xiàn)GMP嚴(yán)重缺陷，就會影響產(chǎn)品的合規(guī)性，直接作為判定結(jié)果的依據(jù)，在源頭上為產(chǎn)品的持續(xù)合規(guī)打下了基礎(chǔ)。

2 檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷

2.1 FDA發(fā)現(xiàn)的缺陷

截至2015年10月，美國FDA共檢查了生物制品2 405家（含生產(chǎn)企業(yè)、血漿站等）[6]。發(fā)現(xiàn)的缺陷主要體現(xiàn)在商業(yè)化生產(chǎn)的可行性，即GMP合規(guī)性，如未制訂或未完全遵從適用于質(zhì)量控制部門的職責(zé)和程序；在實(shí)際生產(chǎn)和工藝控制時(shí)未遵循生產(chǎn)和工藝控制程序；未制訂監(jiān)測和驗(yàn)證性能的控制程序；實(shí)驗(yàn)室控制未制訂科學(xué)、合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方案、檢驗(yàn)程序，以確保物料、中間體、成品等的質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)；差異和故障調(diào)查不充分；操作人員的培訓(xùn)不充分；批產(chǎn)品批生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄未包含每批產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制相關(guān)的完整信息等。

2.2 CFDA發(fā)現(xiàn)的問題

自2009年以來，我國藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查共檢查了1 008個(gè)品規(guī)，其中生物制品141個(gè)品規(guī)。匯總分析發(fā)現(xiàn)，在開展注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的前期，樣品造假、編造記錄等問題較突出；在后期，申請人注冊申報(bào)資料的真實(shí)性問題、申報(bào)工藝與實(shí)際生產(chǎn)工藝一致性的問題得到了遏制，但同時(shí)數(shù)據(jù)可靠性問題[7]、商業(yè)化生產(chǎn)的可行性、研究數(shù)據(jù)不充分仍然是問題的聚焦點(diǎn)。其中，數(shù)據(jù)可靠性問題主要表現(xiàn)在研究過程中修改數(shù)據(jù)、棄用不合格數(shù)據(jù)等，研究數(shù)據(jù)不充分主要表現(xiàn)在擅自變更原材料及關(guān)鍵輔料供應(yīng)商，無數(shù)據(jù)支持變更；擅自變更基準(zhǔn)處方/量，無數(shù)據(jù)支持變更等。商業(yè)化生產(chǎn)的可行性方面主要表現(xiàn)在關(guān)鍵參數(shù)有變更，影響產(chǎn)品質(zhì)量，未做相應(yīng)研究；生產(chǎn)批量偏小，與生產(chǎn)設(shè)備不匹配，不能滿足商業(yè)化生產(chǎn)的需要；批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不合理，不支持批量生產(chǎn)等。

2.3 缺陷比對結(jié)果

由對比可見，美國生物制品檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷多是GMP合規(guī)性問題，而中國生物制品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查在數(shù)據(jù)可靠性、商業(yè)化生產(chǎn)的可行性、研究數(shù)據(jù)充分性方面仍存在不少問題。究其深層次的原因，主要是企業(yè)在前期研發(fā)、小試工藝放大研究、技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中未對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行科學(xué)、細(xì)致地研究；未將研究結(jié)果體現(xiàn)到實(shí)際生產(chǎn)工藝過程中；工藝驗(yàn)證過程不規(guī)范，不能涵蓋工藝全過程或不能按照驗(yàn)證方案執(zhí)行驗(yàn)證；或主觀故意申報(bào)寬泛的工藝參數(shù)，為方便日后商業(yè)生產(chǎn)時(shí)繼續(xù)優(yōu)化工藝參數(shù)做準(zhǔn)備。品種研發(fā)過程應(yīng)遵循質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，工藝參數(shù)可以有合理的波動范圍，但不能隨意寬泛處理，否則審批后的工藝對于未來生產(chǎn)過程將缺乏指導(dǎo)性和可操作性，而且在動態(tài)檢查過程中極易發(fā)生難以預(yù)料的工藝失敗或工藝不一致的情況。美國是全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展最迅速的國家，其生物制品生產(chǎn)企業(yè)對前期研究的巨大投入及研發(fā)質(zhì)量系統(tǒng)的建立，使得研究數(shù)據(jù)更充分，在批準(zhǔn)前的檢查中有更多的數(shù)據(jù)支持商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。相較而言，這正是我國生物制品生產(chǎn)企業(yè)的弱項(xiàng)。

3 檢查模式改進(jìn)建議

3.1 基于風(fēng)險(xiǎn)，檢查分級管理

美國FDA在以往檢查生物制品和（生物）組織生產(chǎn)企業(yè)所獲知識經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，建立了基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查方法，體現(xiàn)了高質(zhì)量、高性價(jià)比的監(jiān)督，有效地節(jié)約了檢查資源[8]。建議我國對生物制品的注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查實(shí)行分級管理，對新申請的生物制品按照新分類屬于1，2，3 及 5.1，5.2，5.3 類的生物制品可實(shí)行全面檢查，依據(jù)審評、檢查的歷史，對持續(xù)合規(guī)性好的企業(yè)，可考慮采取簡略的檢查方式。對于上市后變更或僅是增加規(guī)格的情況，采用節(jié)約檢查資源、基于風(fēng)險(xiǎn)的方式，在生產(chǎn)工藝、原材料、關(guān)鍵設(shè)備均與已上市規(guī)格相同的情況下則可免于檢查，通過技術(shù)審評來把關(guān)數(shù)據(jù)橋接的接受性。

3.2 建立藥品基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫

美國FDA之所以可以實(shí)行基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查模式，與其建立強(qiáng)大的以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量評估系統(tǒng)密不可分，這需要有力的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫做保障。建議藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)建立我國的藥品基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，將批準(zhǔn)工藝作為批準(zhǔn)上市后監(jiān)管的依據(jù)，以確保產(chǎn)品上市后工藝的持續(xù)一致性。同時(shí)，統(tǒng)一建立與省級監(jiān)管機(jī)構(gòu)、中國食品藥品檢定研究院、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心、藥品評價(jià)中心等機(jī)構(gòu)對接的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，整合監(jiān)督檢查、檢驗(yàn)、上市后評價(jià)等各方信息，充實(shí)數(shù)據(jù)庫，為建立有效的基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查模式奠定基礎(chǔ)[9]，使檢查更有針對性，同時(shí)節(jié)約檢查資源，提高檢查效率。

3.3 完善注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查標(biāo)準(zhǔn)

目前，藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的標(biāo)準(zhǔn)來自于《原則》，僅將真實(shí)性、一致性作為檢查通過與否的標(biāo)準(zhǔn)。對GMP符合性較差的情況，按現(xiàn)有判定原則真實(shí)性、一致性問題可接受，只能按通過處理。建議從產(chǎn)品全生命周期的管理角度出發(fā)，將GMP符合性向產(chǎn)品生產(chǎn)的前端延伸，在檢查依據(jù)中增加藥品GMP的技術(shù)要求，并在判定原則中增加藥品GMP的符合性，作為產(chǎn)品上市的必要條件之一。

3.4 強(qiáng)化生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系意識

分析中美生物制品在檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷，中國的生物制品在數(shù)據(jù)可靠性、商業(yè)化生產(chǎn)的可行性、研究數(shù)據(jù)不充分等方面仍存在不少問題[10]。究其根本原因，是由于產(chǎn)品前期研發(fā)和技術(shù)轉(zhuǎn)移的研究不夠充分，我國生物制品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分探索產(chǎn)品設(shè)計(jì)空間的要素（關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)），將質(zhì)量體系管理充分前移到產(chǎn)品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移階段[11]。健全、可靠的質(zhì)量體系可以促進(jìn)整個(gè)研發(fā)生命周期內(nèi)的不斷學(xué)習(xí)，以及在申請批準(zhǔn)之后排除障礙以持續(xù)改進(jìn)。只有經(jīng)過科學(xué)、合理、充分的研究，全面做好技術(shù)轉(zhuǎn)移工作，才能有效地支持商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。

4 結(jié)語

對比分析中美兩國在生物制品批準(zhǔn)前檢查的異同點(diǎn)，提出我國相應(yīng)監(jiān)管模式改變的方向：應(yīng)引入基于風(fēng)險(xiǎn)管理的理念開展檢查的方式，建立有效的產(chǎn)品工藝信息、監(jiān)管信息的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫作為保障，將GMP符合性貫穿至產(chǎn)品全生命周期，改進(jìn)檢查判定標(biāo)準(zhǔn)[12]，檢查過程中加強(qiáng)對研發(fā)過程、技術(shù)轉(zhuǎn)移過程的數(shù)據(jù)可靠性的關(guān)注度，并敦促企業(yè)加強(qiáng)質(zhì)量管理體系的建設(shè)，促進(jìn)生物制品監(jiān)管水平的提升，全面控制生物制品上市前的質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)，保障公眾用藥安全。而重新回顧我國生物制品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的制度，對比中美兩國的技術(shù)要求，對于找準(zhǔn)改革方向，促進(jìn)生物制品監(jiān)管水平的提升，促進(jìn)生物制品產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要意義。

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