黃文著 鄧耀澤 黃達(dá) 曾燕蘭 趙丹麗

【摘要】目的觀察恩替卡韋膠囊聯(lián)合自制乙肝2號(hào)溶液治療慢性乙型肝炎的臨床療效。方法選擇2015年10月～2016年10月經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查確診的100 例慢性乙型肝炎患者，采用隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，對(duì)照組50例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用恩替卡韋膠囊治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予口服自制乙肝2號(hào)溶液，兩組療程均為1年，對(duì)比觀察兩組肝功能、肝纖維化指標(biāo)和超聲影像學(xué)指標(biāo)、HBeAg陰轉(zhuǎn)率等情況。結(jié)果治療前兩組的肝功能（ALT、AST、TBil、ALB）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組的TBil、ALT、AST、ALB均較治療前顯著改善（P<005），觀察組的ALT、TBil較對(duì)照組改善更明顯（P<0.05）。治療前兩組的肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、ⅣC、PCⅢ）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組的HA、LN、ⅣC、PCⅢ均較治療前顯著改善（P<0.05），觀察組較對(duì)照組改善更明顯（P<0.05）。觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率為34.0%，對(duì)照組HBeAg轉(zhuǎn)陰率為16.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合自制乙肝2號(hào)治療慢性乙型肝炎，能夠顯著改善患者的肝功能，減輕肝纖維化程度，有效提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率，值得臨床應(yīng)用和進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】恩替卡韋；自制乙肝2號(hào)；慢性乙型肝炎

中圖分類號(hào)：R256.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2018.02.010

Clinical observation of entecavir combined with selfmade

hepatitis B 2 in the treatment of chronic hepatitis B

HUANG Wenzhu1，DENG Yaoze1，HUANG Da2，ZENG Yanlan1，ZHAO Danli1

（1.Department of Infectious Diseases，2.Digestive Department，Peoples Hospital of Jingxi，Jingxi 533800，China）

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy of entecavir capsule combined with selfmade hepatitis B 2 in the treatment of chronic hepatitis B.Methods100 patients who were diagnosed with chronic hepatitis B by clinical and laboratory examination from October，2015 to October，2016 were selected and divided into two groups by random number table.The control group （n=50） were treated with entecavir capsules on the basis of conventional treatment，and the observation group were given oral selfmade hepatitis B 2 solution on the basis of the control group.The two groups were treated for 1 year.And then，liver function，liver fibrosis index，ultrasound imaging index，HBeAg negative conversion rate were compared between the two groups.ResultsThere was no statistically significant difference in liver function （ALT，AST，TBil and ALB） between the two groups before treatment（P>0.05）.After treatment，the TBil，ALT，AST and ALB of the two groups significantly improved while comparing with those before treatment（P<0.05）.ALT and TBil of the observation group improved more significantly than those of the control group（P<0.05）.Difference of the liver fibrosis indexes（HA，LN，ⅣC and PCⅢ） in the two groups was not statistically significant before treatment（P>0.05）.After treatment，the HA，LN，ⅣC and PCⅢ of the two groups significantly improved（P<0.05），and those of the observation group improved more significantly than those of the control group（P<0.05）.HBeAg negative conversion rate of the observation group was 34.0%，and that of the control group was 16.0%，difference was statistically significant（P<0.05）.There was no statistically significant difference in HBVDNA conversion rate between the two groups （P>0.05）.ConclusionEntecavir combined with selfmade hepatitis B 2 in the treatment of chronic hepatitis B can significantly improve liver function，reduce the degree of liver fibrosis，and effectively improve the negative conversion rate of HBeAg，which is worthy of clinical application and further study.

【Key words】entecavir； selfmade hepatitis B 2； chronic hepatitis B

慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測(cè)為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者，是一種常見的傳染性疾病。乙型肝炎病毒（HBV）的持續(xù)感染是造成乙型肝炎慢性化和肝纖維化的主要原因，且可導(dǎo)致病情發(fā)展、惡化至肝硬化、HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌及終末期肝病[1]。通過藥物干預(yù)延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的病理過程對(duì)疾病的早期治療具有重要意義，抗病毒、抗肝纖維化治療是當(dāng)前治療慢性乙型肝炎的主要方向。中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎是目前研究的熱點(diǎn)。恩替卡韋對(duì)HBV多聚酶具有快速、強(qiáng)效抑制作用，是目前公認(rèn)的抗HBV有效藥物之一[2]。為探尋更好的慢性乙型肝炎治療方案，我們觀察恩替卡韋聯(lián)合自制乙肝2號(hào)中藥溶液治療50例慢性乙型肝炎患者的療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1資料與方法1.1一般資料選取2015 年10月～2016 年10月經(jīng)靖西市人民醫(yī)院臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查確診的100 例慢性乙型肝炎患者，采用隨機(jī)數(shù)字表分為兩組。對(duì)照組50例，男32 例，女18 例，年齡22～65 歲，平均（40.3±17.1）歲，病程為6～23 年，平均（11.5±5.1）年。對(duì)照組50例，男33 例，女17 例，年齡23～63 歲，平均（39.9±16.8）歲，病程為5～22 年，平均（11.2±5.6）年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意。

1.2病例入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均符合慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②乙肝表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）均呈陽性，HBVDNA>1.0×105 copies/ml；③年齡≥16歲，ALT值是正常參考值的2～10 倍，ALB≥30 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠；②入選前接受過抗HBV藥物或干擾素α、胸腺素α1治療者；③合并其他類型的肝炎或合并HIV感染者[4]；④不能堅(jiān)持治療，提前退出者。

1.3治療方法兩組患者均給予保肝、對(duì)癥支持等常規(guī)基礎(chǔ)治療。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上加用恩替卡韋膠囊（國藥準(zhǔn)字H20110172，福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品）口服，每天1 次，每次0.5 mg，連續(xù)服用1年。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合自制乙肝2號(hào)（我院藥劑室自制）進(jìn)行治療，即口服恩替卡韋膠囊，每天1 次，每次0.5 mg；口服自制乙肝2號(hào)口服液（250 ml/瓶）每天3 次，每次25～30 ml，連續(xù)服用1 年。自制乙肝2號(hào)每1000 ml溶液制劑主要包含：茵陳37.8 g，板藍(lán)根37.5 g，蛇舌草31.0 g，土茯苓250 g，生軍8.7 g，山豆根11.0 g，虎杖11.0 g，重樓11.0 g，黃芩11.0 g。

1.4觀察指標(biāo)所有病例均堅(jiān)持治療隨訪一年，治療期間患者每3個(gè)月回院檢測(cè)肝功能指標(biāo)：ALT、AST、TBil、ALB；肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸酶（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（ⅣC）；乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBVDNA）、乙型肝炎病毒標(biāo)志物（HBVM）。同時(shí)進(jìn)行腹部彩超檢查，測(cè)量門靜脈主干直徑及脾臟厚度。統(tǒng)計(jì)對(duì)比治療前和治療12 個(gè)月后兩組患者肝功能（TBil、ALT、AST、ALB）指標(biāo)、血清肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、PCⅢ、ⅣC）的改善情況，比較HBeAg、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率，記錄患者治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2結(jié)果2.1兩組患者肝功能的比較治療前兩組患者的肝功能（ALT、AST、TBil、ALB）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組患者的TBil、ALT、AST、ALB均較治療前顯著改善（P<0.05），觀察組的ALT、TBil較對(duì)照組改善更明顯（P<0.05）。見表1。

2.2兩組患者血清肝纖維化指標(biāo)的比較治療前兩組患者的肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、ⅣC、PCⅢ）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組患者的HA、LN、ⅣC、PCⅢ均較治療前顯著改善（P<005），觀察組較對(duì)照組改善更明顯（P<0.05）。見表2。

2.3兩組患者HBVDNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰情況比較治療1 年后，觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率為34.0%，對(duì)照組HBeAg轉(zhuǎn)陰率為16.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4兩組患者超聲影像學(xué)指標(biāo)的比較治療前兩組患者的門靜脈主干直徑、脾臟厚度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組患者的脾臟厚度均較治療前顯著改善（P<0.05），且觀察組較對(duì)照組改善更明顯（P<0.05）。見表4。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況治療期間兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)。

3討論慢性乙型肝炎是感染HBV引起的一種嚴(yán)重危害人類身體健康的傳染性疾病，乙型肝炎患者和HBV攜帶者是本病的主要傳染源，HBV引起肝纖維化是其演變?yōu)楦斡不谋亟?jīng)病理過程。慢性乙型肝炎遷延不愈，反復(fù)發(fā)作，肝內(nèi)纖維結(jié)締組織增生，而其降解活性相對(duì)或絕對(duì)不足，大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積下來形成肝纖維化。HBV引起的肝內(nèi)炎癥反應(yīng)是慢性乙型肝炎肝纖維化的強(qiáng)大啟動(dòng)因素[5]，肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。當(dāng)肝臟受到炎癥或機(jī)械刺激等損傷時(shí)，肝星狀細(xì)胞被激活，其表型由靜止型轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ钚?。?dāng)HBV在較高水平活動(dòng)時(shí)，雖然可以激發(fā)起機(jī)體免疫反應(yīng)清除病毒，但同時(shí)卻產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，肝星狀細(xì)胞因此被激活，而被激活的肝星狀細(xì)胞一方面通過增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)參與肝纖維化的形成和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建，另一方面通過細(xì)胞收縮使肝竇內(nèi)壓升高[1～2]。這兩類變化最終奠定了肝纖維化、門靜脈高壓癥發(fā)病的病理學(xué)基礎(chǔ)。最終可導(dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭，甚至肝癌，威脅到患者的生命。所以，在臨床治療中抗病毒和抗肝纖維化并舉對(duì)慢性乙型肝炎患者而言具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，也是當(dāng)前臨床研究熱點(diǎn)。

恩替卡韋屬鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)HBV多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（反轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性[6～7]：①前基因組mRNA反轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；② HBV多聚酶的啟動(dòng)；③HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）為0.0012 μM。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160 μM。恩替卡韋通過上述機(jī)制對(duì)HBV復(fù)制的持續(xù)抑制，從而不斷減輕肝細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)的程度，從根本上對(duì)肝纖維化的發(fā)生起到抑制作用。由于恩替卡韋具有強(qiáng)效低耐藥的特點(diǎn)，可以為患者帶來見效快、耐藥率低、長(zhǎng)期療效好的益處。因此，在抗病毒治療策略上，慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[3]明確提出對(duì)初治患者無論HBeAg 陽性還是陰性，恩替卡韋均被作為優(yōu)先推薦選用的藥物之一。本研究發(fā)現(xiàn)，單純進(jìn)行恩替卡韋治療的對(duì)照組，患者肝功能、肝纖維化指標(biāo)和超聲影像學(xué)指標(biāo)等均有改善，說明恩替卡韋膠囊治療慢性乙型肝炎療效確切。

中西醫(yī)結(jié)合治療是當(dāng)前臨床上治療慢性乙型肝炎較為常用的手段。祖國醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，在慢性乙型肝炎防治中，中醫(yī)藥在抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗肝纖維化、改善肝臟炎癥及微循環(huán)、降酶退黃、延長(zhǎng)生命、改善臨床癥狀和生存質(zhì)量等方面顯示出綜合優(yōu)勢(shì)。但單從抗病毒方面講，則不是中醫(yī)藥的最佳優(yōu)勢(shì)。我院自制乙肝2號(hào)溶液制劑主要包含：茵陳、板藍(lán)根、蛇舌草、土茯苓、生軍、山豆根、虎杖、重樓、黃芩等中藥成分。方中茵陳清熱利濕、退黃、利膽護(hù)肝；板藍(lán)根清熱解毒，涼血；蛇舌草清熱解毒，消癰散結(jié)，利尿除濕；土茯苓解毒，除濕；生軍攻積滯、清濕熱、瀉火、涼血、祛瘀、解毒；山豆根清熱解毒，消腫利咽；虎杖利濕退黃，清熱解毒，散瘀止痛，止咳化痰；重樓清熱解毒，消腫止痛，涼肝定驚；黃芩瀉實(shí)火，除濕熱，退黃等功效。諸藥共奏，其與恩替卡韋膠囊合用，可能從以下兩大方面發(fā)揮治療作用[8～10]：一方面發(fā)揮瀉實(shí)火，除濕熱作用，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕肝細(xì)胞變性壞死，從而控制了肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，為肝細(xì)胞的再生提供條件；同時(shí)能抑制肝星狀細(xì)胞活化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解和吸收，重塑肝臟基質(zhì)結(jié)構(gòu)。另一方面發(fā)揮清熱利濕、退黃、活血作用，改善肝臟微循環(huán)，減輕肝臟發(fā)生瘀血缺血的情況，疏通血流，從而降低門脈壓力。最終達(dá)到抗病毒和抗肝纖維化并舉的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的TBil、ALT、AST、ALB均較治療前顯著改善，觀察組的ALT、TBil較對(duì)照組改善更明顯。治療后，兩組患者的HA、LN、ⅣC、PCⅢ均較治療前顯著改善，觀察組較對(duì)照組改善更明顯。觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組。提示恩替卡韋與自制乙肝2號(hào)聯(lián)合治療的臨床效果肯定，能夠顯著改善患者的肝功能，減輕肝纖維化程度，有效提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率，值得臨床推廣。但由于本研究的觀察樣本量仍較小，自制乙肝2號(hào)溶液為統(tǒng)一配制，具體到每個(gè)治療患者而言尚缺乏辨證論治，其聯(lián)合治療作用的普及面是否有限，其具體作用機(jī)制等仍不是很清楚，有待進(jìn)一步研究以及持續(xù)觀察。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合自制乙肝2號(hào)治療慢性乙型肝炎效果顯著，能夠顯著改善患者的肝功能，減輕肝纖維化程度，有效提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率，值得臨床應(yīng)用和進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)[1]張紹斌，楊超.恩替卡韋治療失代償期慢性乙型病毒性肝炎肝硬化的臨床研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2016，20（5）：5759，63.

[2]刁云輝，薛萌，樊宏偉，等.胸腺肽α1注射劑聯(lián)合恩替卡韋膠囊治療肝硬化肝功能代償期的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（11）：974976.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2015，9（5）：570589.

[4]李靜，劉艷麗，李同進(jìn)，等.恩替卡韋聯(lián)合芪參軟肝膠囊治療乙型肝炎肝硬化療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25（36）：40664068.

[5]楊薈玉，孫愛民，程豪為，等.國產(chǎn)恩替卡韋膠囊治療慢性乙型肝炎的隨機(jī)、雙盲、陽性藥物平行對(duì)照臨床研究[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，52（5）：633637.

[6]汪四八.自擬中藥方聯(lián)合恩替卡韋膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26（18）：19761978.

[7]李學(xué)冬.扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎對(duì)患者肝功能、樹突狀細(xì)胞、門脈系統(tǒng)的影響及肝臟炎癥和纖維化程度評(píng)價(jià)[J].河北醫(yī)藥，2016，38（13）：20412044.

[8]石斌豪，賈建偉，王嬌，等.中西醫(yī)結(jié)合治療乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的臨床療效分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2015，22（3）：267271.

[9]丘海先，覃后繼，黃美金，等.恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎的臨床分析[J].黑龍江醫(yī)藥，2015，28（3）：538540.

[10]樊亞巍.祛毒活血方配合灌腸治療慢性乙型重型肝炎40例[J].陜西中醫(yī)，2014，35（1）：67.