王璇，羅曉紅，潘耀柱

（蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科，2.血液科，甘肅 蘭州 730050）

朗格罕組織細(xì)胞增生癥（langerhans cell histiocytosis, LCH），是兒童和青少年好發(fā)的多系統(tǒng)性疾病。LCH少數(shù)可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是下丘腦-垂體區(qū)（hypotha lamus-pituitary region, HPR），引起中樞性尿崩癥（central diabetes insipidus, CDI）。自2012年2月該院收治伴中樞性尿崩癥2例，報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女性，36歲，因多尿、多飲9年余，間斷胸悶、氣短7年入院。緣于2006年初無(wú)誘因多尿、多飲，2006年10月行垂體MRI示：垂體柄后方病灶，診斷為垂體性尿崩癥，予氫氯噻嗪等藥物控制尿量。2008年10月患者上述癥狀加重，且出現(xiàn)胸悶、氣短，于某醫(yī)院就診，胸部CT提示：右側(cè)氣胸形成，雙肺感染，以間質(zhì)為著。行垂體MRI：垂體柄后方病灶與2006年10月比較縮小，松果體囊腫；給予長(zhǎng)效鞣酸加壓素并抗感染治療，好轉(zhuǎn)出院。2011年1月胸悶、氣短癥狀再次出現(xiàn)，且進(jìn)行性加重，復(fù)查胸部CT提示：雙肺異常改變，考慮組織細(xì)胞增生癥并左側(cè)氣胸（較前比較加重）。2012年3月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸片檢查提示：右側(cè)氣胸、肺野壓縮約30%。3月20日在全身麻醉下行左肺上葉楔形切除術(shù)，病理片送該院閱片：見(jiàn)大量朗格漢斯細(xì)胞伴嗜酸性粒細(xì)胞和小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫組織化學(xué)染色：增生細(xì)胞S-100（++），CD1a（++），CD68（++），HMB45（-），CKP（-），EMA（-），CD45（++），CD21（-），CD23（-），Ki-67 核陽(yáng)性細(xì)胞指數(shù)＞20%（見(jiàn)圖1）。3月22日以“LCH”收住該院，行骨髓示大致正常。定期予多療程聯(lián)合化療。自2012年7月維持化療至今。

患兒，女性，4歲，因左下頜包塊2年余，多飲、多尿8月余，于2014年10月5日入院。緣于2012年5月初頭皮出現(xiàn)糠麩樣脫屑，并左下頜包塊，無(wú)發(fā)熱等，就診于該院，行左下頜骨骨質(zhì)活檢提示LCH（見(jiàn)圖2）。免疫組織化學(xué)染色：CK（-）、LCA（弱陽(yáng)性）、S100（+）、CD68（++）、CD1a（+）、Vim（-）、Ki-67 9%；X射線檢查提示，顱骨多發(fā)骨破壞，診斷LCH，受累器官骨、皮膚，給予LCH-Ⅲ-Group 1方案（長(zhǎng)春花堿+甲氨蝶呤+6MP方案）聯(lián)合化療6療程，皮疹好轉(zhuǎn)，左下頜包塊縮小于2013年5月遵醫(yī)囑停藥。2014年1月患兒無(wú)誘因出現(xiàn)煩渴、多飲、多尿，進(jìn)行性加重，于2014年3月19日再來(lái)該院就診，入院后查垂體激素：垂體泌乳素31.4 μg/L；尿常規(guī)示：尿比重1.005，行頭顱核磁檢查示：垂體高約5.3 mm，垂體柄較前增粗；全身骨X射線示：左側(cè)下頜骨密度欠均勻，余頭顱骨及雙側(cè)上肢諸骨未見(jiàn)骨質(zhì)破壞；胸部CT示：兩肺支氣管血管束增多，肺內(nèi)未見(jiàn)實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)。診斷考慮LCH復(fù)發(fā)，垂體受累，中樞性尿崩癥，給予聯(lián)合化療多次，癥狀緩解，目前維持化療中。

圖1 36歲患者肺部病灶病理 （×200）

圖2 4歲患兒下頜骨病灶病理 （×200）

2 討論

LCH兒童多見(jiàn)，發(fā)病率約為2～10/100萬(wàn)。病理診斷為確診金標(biāo)準(zhǔn)。免疫組織化學(xué)S100、CD207及CD1a陽(yáng)性，電鏡下可見(jiàn)Birbeck小體為典型病理表現(xiàn)。近年研究發(fā)現(xiàn)[1]，50%～60% LCH病理標(biāo)本中BRAF基因V600E點(diǎn)突變，該突變與LCH疾病階段或何種器官浸潤(rùn)無(wú)相關(guān)。不論是否有BRAF V600E突變，幾乎所有病變組織都檢測(cè)到BRAF下游信號(hào)ERK的活化；同時(shí)在BRAF V600E突變陰性病理標(biāo)本中檢測(cè)到其他RAS、MEK基因突變，RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路在LCH的發(fā)生、發(fā)展中具重要地位[2]。細(xì)胞起源方面，朗格罕細(xì)胞起源于骨髓造血干細(xì)胞分化成的髓系樹(shù)突狀細(xì)胞[2]，表達(dá)CD1a、CD207等。

LCH治療藥物（包括激素、克拉屈濱、沙利度胺及聯(lián)合化療等）。近年來(lái)報(bào)道BRAF V600E突變可用BRAF抑制劑靶向性治療，靶向藥已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人黑色素瘤，但BRAF抑制劑治療LCH僅見(jiàn)少量病例或個(gè)案報(bào)道[3]，療效佳。

尿崩癥常由LCH損害分泌抗利尿激素的垂體后葉細(xì)胞，是LCH最常見(jiàn)內(nèi)分泌表現(xiàn)。有兒童患者研究表明[4]，特發(fā)性尿崩癥有19%最終進(jìn)展為L(zhǎng)CH；大約50%以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)LCH患者診斷時(shí)即有垂體前葉功能不足，或在此后10年內(nèi)會(huì)發(fā)展到垂體前葉功能不足[5]（包括繼發(fā)性閉經(jīng)、垂體功能減退、生長(zhǎng)激素缺乏癥、腎上腺功能減退及異常的促性腺激素）。

CDI繼發(fā)于LCH患者50%～80%出現(xiàn)尿崩癥1年內(nèi)發(fā)展出其他部位病灶（包括骨、肺及皮膚）。診斷時(shí)多系統(tǒng)或頭面部受累的LCH患者[6]（特別是眼眶、乳突及顳骨受累者），病程中進(jìn)展為CDI機(jī)率增加，而75%伴CDI患者有眼眶、乳突及顳骨受累者。36歲患者在CDI后1年余進(jìn)展為肺部LCH，4歲患兒則是多器官受累，先出現(xiàn)LCH后伴發(fā)CDI。