左金丸治療對(duì)肝火犯胃證反流性食管炎患者胃腸道自主神經(jīng)功能的影響

張博 李喬 謝冰昕

摘要 目的：察和分析左金丸治療對(duì)肝火犯胃證反流性食管炎患者胃腸道自主神經(jīng)功能的影響。方法：選取2016年1月至2017年1月中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)消化科收治的肝火犯胃證反流性食管炎患者78例，將患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，每組39例。對(duì)照組予以西藥奧美拉唑腸溶膠囊結(jié)合枸櫞酸莫沙必利片口服治療，觀察組則加以左金丸口服治療，分別在治療前、治療后記錄2組患者的臨床癥狀積分、內(nèi)鏡分級(jí)，自主神經(jīng)檢測(cè)數(shù)值，并進(jìn)行臨床療效評(píng)定。結(jié)果：經(jīng)過(guò)1個(gè)月治療后，對(duì)照組的治療總有效率為84.61%，觀察組的總有效率為94.44%，觀察組的總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；內(nèi)鏡下可見觀察組的改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；2組的臨床癥狀積分和反流病診斷問(wèn)卷（RDQ）評(píng)分均較治療前降低（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；2組治療后的LF提高，HF降低（P<0.05），觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：結(jié)合左金丸治療肝火犯胃證反流性食管炎可以更加有效的調(diào)節(jié)患者的胃腸道自主神經(jīng)功能，緩解反酸、胸骨后灼痛等臨床癥狀，提高臨床療效。

關(guān)鍵詞 左金丸；反流性食管炎；肝火犯胃；反流病診斷問(wèn)卷評(píng)分；內(nèi)鏡分級(jí)；自主神經(jīng)功能；臨床療效；機(jī)制

Abstract Objective：To observe and analyze the effects of Zuojin Pill on gastrointestinal autonomic nerve function in treating reflux esophagitis with liver fire invading stomach syndrome.Methods：A total of 78 cases of reflux esophagitis patients with liver fire invading stomach syndrome who were admitted in our hospital from January 2016 to January 2017 were randomly divided into observation group and control group，with 39 cases in each group.The control group was given western medicine Omeprazole Enteric-coated Capsules with Mosapride Citrate Tablets for oral treatment，and observation group was given oral administration of Zuojin Pill.The clinical symptoms，endoscopic grading，autonomic detection value，and the clinical curative effect evaluation before and after treatment were recorded respectively.Results：After 1 month of treatment，1） the total effective rate of treatment group was 84.61%，and the total effective rate of observation group was 94.44%，which was better than 84.61% in the treatment group （P<0.05）； 2） under endoscopy，the degree of improvement in the observation group was significantly better than the control group （P<0.05）； 3） the clinical symptoms scores and RDQ of two groups were lower than those before treatment （P<0.05），and the observation group was better than the control group （P<0.05）； 4） after treatment，LF of both groups were increased，and HF decreased （P<0.05）.The observation group was better than the control group （P<0.05）.Conclusion：Zuojin Pill in treating reflux esophagitis with liver fire invading stomach syndrome can more effectively regulate the patient′s gastrointestinal autonomic nerve function，relieve the clinical symptoms of acid reflux，pain behind the sternum，and improve clinical curative effect，which is worthy of promotion and application.

Key Words Zuojin Pill； Reflux esophagitis； liver fire invading stomach； RDQ； Endoscopic grading； Autonomic nervous function； Clinical curative effect； Mechanism

中圖分類號(hào)：R289.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.011

胃食管反流?。℅astroesophageal Reflux Disease，GERD）是指由于各種原因所致胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引發(fā)食管（如反酸、燒心、胸骨后疼痛等）或食管外（如吞咽困難、咳嗽、吸入性肺炎等）癥狀[1]。其可分為反流性食管炎（Reflux Esophagitis，RE）和非糜爛性反流病（NERD）[2]。雖然中醫(yī)學(xué)沒有該病名字，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“吐酸”“胃痛”“胃痞”“反胃”“梅核氣”“胸痹”等的范疇，多因情志不暢、感受外邪、素體脾胃虛弱、情志不暢、飲食不潔等，病位在胃，涉及肝脾，飽食勞作，而致肝郁化火，橫逆犯胃，致胃失和降，引起胸骨后灼熱疼痛，泛酸，口苦咽干等癥，屬中醫(yī)“胃痛”范疇[3]。

既往關(guān)于GERD或者RE的治療均以采用質(zhì)子泵抑制劑（Proton Pomp Inhibitors，PPI）抑酸治療為主，但有研究表明PPI具有肝腎功能損害和抑制抗血小板藥療效的不良反應(yīng)[4]。此外，有學(xué)者提出，RE患者反流癥狀和胃腸道自主神經(jīng)功能顯著相關(guān)，因此，我們可以推測(cè)，調(diào)節(jié)RE患者的自主神經(jīng)功能，就可以改善其反流、燒心、吞咽困難等癥狀[5]。近年來(lái)，中藥對(duì)治療RE的療效和安全性備受關(guān)注，雖然起效慢，但可起到“治標(biāo)治本”且不良反應(yīng)小的作用[3]。故本研究采用左金丸為主方，以78例肝火犯胃證反流性食管炎患者為研究對(duì)象進(jìn)行探索，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2017年1月間于我院消化科收治的的肝火犯胃證反流性食管炎患者78例，通過(guò)隨機(jī)數(shù)值表法將患者分為觀察組及對(duì)照組，每組39例。對(duì)照組男17例，女22例，年齡20～65歲，平均年齡（41.63±13.42）歲，平均病程（11.43±3.15）個(gè)月；觀察組男19例，女20例，平均年齡（40.88±12.74）歲，平均病程（11.62±2.98）個(gè)月。2組性別、年齡、病程、癥狀輕重等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2012年中華學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)制定的《反流性食管病診斷治療方案》進(jìn)行本研究西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中管局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中胃脘痛“肝火犯胃證”的內(nèi)容制定本研究中醫(yī)診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合本研究西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及胃脘痛“肝火犯胃證”的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）年齡20～65歲，病程>6個(gè)月，經(jīng)內(nèi)鏡檢查，確診為反流性食管炎者；3）就診前1個(gè)月為進(jìn)行相關(guān)藥物治療者；4）經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）不符合本研究的診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)者；2）合并有其他胃腸道疾病者，如消化道出血、消化性潰瘍、消化道腫瘤等；3）無(wú)法完成消化內(nèi)鏡檢查者；4）嚴(yán)重心腦血管疾病或嚴(yán)重肝、腎功能不全，精神疾患者；5）妊娠及哺乳期婦女。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）在治療過(guò)程中因故中途退出者；2）對(duì)本研究提供治療藥物出現(xiàn)不良或過(guò)敏反應(yīng)，需要進(jìn)行治療者；3）患者無(wú)法配合治療，依從性較差者。

1.6 治療方法

1）對(duì)照組予以枸櫞酸莫沙必利片（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990315）5 mg，口服，3次/d；奧美拉唑腸溶膠囊（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030413）20 mg，口服，2次/d。共治療4周。2）觀察組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上，加以左金丸（天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司樂(lè)仁堂制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字Z12020516）治療，3 g，口服，2次/d。共治療4周。治療期間，禁煙酒及辛辣刺激之品。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 內(nèi)鏡分級(jí)評(píng)定 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡分會(huì)于2004年修訂的《中國(guó)消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》制定，共分為0-Ⅲ級(jí)。0級(jí)：正常（鏡下可見有組織學(xué)改變）；a級(jí)：鏡下見點(diǎn)狀或條狀發(fā)紅、糜爛<2處，外周無(wú)融合；Ⅰb級(jí)：可見點(diǎn)狀、條狀發(fā)紅、糜爛≥2處，無(wú)融合；Ⅱ級(jí)：內(nèi)鏡下見條狀發(fā)紅、糜爛，并有融合，但并非全周性，融合<75%；Ⅲ級(jí)：鏡下見廣泛發(fā)紅、糜爛性融合呈全周性，融合≥75%。

1.7.2 自主神經(jīng)功能檢測(cè) 在治療前和治療后進(jìn)行自助神經(jīng)檢測(cè)，檢測(cè)前均囑患者禁食煙、酒、茶或辛辣刺激的物品，保持7 h以上充足睡眠，以免造成測(cè)量誤差，測(cè)量時(shí)讓患者保持放松，于一間安靜的治療室內(nèi)進(jìn)行測(cè)量。檢測(cè)儀器使用自主神經(jīng)檢測(cè)系統(tǒng)（ANS-1型，北京富立葉科技有限公司），分別記錄低頻功率（LF）值和高頻功率（HF）值。其中LF值可反映交感神經(jīng)的興奮性，HF值則反映迷走神經(jīng)的興奮性。

1.7.3 臨床癥狀評(píng)定 1）癥狀積分評(píng)定：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制出本研究的癥狀積分評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)定內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面：胃脘疼痛、燒心、發(fā)酸、胸脅疼痛、急躁易怒、舌苔脈象等方面。將各出現(xiàn)的癥狀按輕重程度記為0～3分，分別對(duì)2組患者治療前后進(jìn)行評(píng)估。2）使用反流性疾病問(wèn)卷（Reflux Diagnostic Questionnaire，RDQ），對(duì)患者的癥狀進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括反酸、反食、燒灼痛、胸骨柄后疼痛的程度和頻率。嚴(yán)重程度分值區(qū)間在1～5分，癥狀頻率評(píng)估分為0～5分。RDQ癥狀積分分值為嚴(yán)重程度加癥狀頻率分值之和。分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定的療效指數(shù)改善標(biāo)準(zhǔn)及內(nèi)鏡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本次研究的臨床療效進(jìn)行評(píng)定。療效指數(shù)=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%。痊愈：燒心、反酸、胃痛等臨床癥狀消失，療效指數(shù)≥90%，內(nèi)鏡分級(jí)為0級(jí)；顯效：燒心、反酸、胃痛等臨床癥狀體征基本消失，90%>療效指數(shù)≥60%，內(nèi)鏡分級(jí)提高2級(jí)或以上；有效：燒心、反酸、胃痛等臨床癥狀明顯改善，60%>療效指數(shù)≥30%，內(nèi)鏡分級(jí)提高1級(jí)或以上；無(wú)效：燒心、反酸、胃痛等臨床癥狀未見改善，療效指數(shù)<30%，內(nèi)鏡下觀察和治療前無(wú)變化。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較則用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，用χ 檢驗(yàn)。使用Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后臨床療效比較

經(jīng)過(guò)1個(gè)月治療后，觀察組的總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組臨床癥狀積分和RDQ積分比較

治療后，2組的臨床癥狀積分和RDQ積分均較治療前降低（P<0.05），且觀察組的改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組內(nèi)鏡分級(jí)比較

治療前，2組在治療前內(nèi)鏡分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后，觀察組內(nèi)鏡下Ⅱ、Ⅲ級(jí)例數(shù)減少程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見圖1。

2.4 2組自主神經(jīng)功能比較

治療后LF提高，HF降低（P<0.05），且觀察組LF提高和HF降低幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.5 反流癥狀評(píng)分與自主神經(jīng)功能相關(guān)性分析

LF與癥狀積分成負(fù)相關(guān)（r=-0.830，P<0.05），HF與癥狀積分呈正相關(guān)（r=0.851，P<0.05）。見圖2。

3 討論

近年來(lái)，反流性食管炎（Reflux Esophagitis，RE）發(fā)病率逐年上升，其發(fā)病機(jī)制可能為：食管下括約?。↙ES）松弛、食管廊清能力下降、胃腸道排空障礙、食管黏膜屏障破壞等[2]。尤其是隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變，咖啡、乙醇等食物會(huì)使食管下段括約肌松弛，加重反流癥狀。該病在中青年人中發(fā)病率最高[6]。隨著反流物（尤其是胃酸）不斷腐蝕和破壞食管黏膜屏障，嚴(yán)重者可并發(fā)Barrett食管，即為食管癌的癌前病變[7-8]。傳統(tǒng)的PPI治療無(wú)法緩解RE癥狀，這部分患者為難治性RE患者[9]。有研究表明，RE患者存在胃腸道自主神經(jīng)功能異常，表現(xiàn)為空腹交感活性增高，副交感活性降低[10]。因此，改善患者的自主神經(jīng)功能，可能改善其癥狀。

肝火犯胃證反流性食管炎，又稱肝胃郁熱證，患者常見癥狀有反酸燒心，嘔吐酸苦水，胸骨后隱痛不適，舌紅，苔黃膩，脈數(shù)[11]。其主要治療原則為：清肝泄熱[3]，代表方為左金丸。左金丸原方出自《丹溪心法》，一名回令丸，由“黃連六兩、吳茱萸一兩”組成，兩藥之比例為6∶1，其原方作用以“瀉肝火”為主[3，11]。古來(lái)組方簡(jiǎn)單，專治肝火旺、橫逆犯胃之證”。左金丸加味湯，方中黃連清瀉肝火，又清胃熱，肝火得清白不犯胃，胃熱得清，胃氣自降，為方中主藥；少佐吳茱萸，辛能制酸，熱能制寒，助黃連和胃降逆；因火熱傷陰，故用芍藥，炙草酸甘化陰，緩急止痛；玄胡、枳實(shí)理氣止痛；海螵蛸、煅瓦楞制酸和胃；白術(shù)、山楂健脾消食，合用可清肝和胃健脾，恢復(fù)胃系功能[11]。

左金丸是通過(guò)藥物的作用興奮食管下端括約肌，同時(shí)抑制減少胃液的分泌，中和胃酸及殺菌作用，使食管黏膜消化性炎性反應(yīng)得以緩解，逐步消失，從而改善食管下端括約肌的抗反流功能，從而達(dá)到治愈反流性食管炎的目的[12-13]。本研究中，我們采用使用反流性疾病問(wèn)卷（Reflux Diagnostic Questionnaire，RDQ），對(duì)患者的癥狀進(jìn)行評(píng)估[14]，評(píng)估內(nèi)容包括反酸、反食、燒灼痛、胸骨柄后疼痛的程度和頻率。該積分對(duì)評(píng)估RE患者癥狀及其病情嚴(yán)重程度，操作簡(jiǎn)便、敏感性高[14]。本研究證實(shí)左金丸對(duì)改善反流、燒心癥狀和降低RDQ癥狀積分的明顯效果。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，左金丸改善RE患者癥狀或是通過(guò)調(diào)節(jié)患者自主神經(jīng)功能來(lái)實(shí)現(xiàn)[15]。2組治療后的LF提高，HF降低（P<0.05），觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。這為進(jìn)一步證實(shí)自主神經(jīng)功能異常為RE的重要發(fā)病機(jī)制。但該研究采用的空腹標(biāo)準(zhǔn)心血管自主神經(jīng)檢查方法只能定性反映自主神經(jīng)功能，且易受干擾。有研究發(fā)現(xiàn)以標(biāo)準(zhǔn)心血管自主神經(jīng)檢查法檢測(cè)GERD患者，空腹自主神經(jīng)功能異常與反流癥狀積分正相關(guān)口，但該研究?jī)H將自主神經(jīng)功能評(píng)價(jià)為正?；虍惓＃磪^(qū)分自主神經(jīng)功能異常的類型和程度[16]。因此，關(guān)于其具體確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，結(jié)合左金丸治療肝火犯胃證反流性食管炎可以更加有效的調(diào)節(jié)患者的胃腸道自主神經(jīng)功能，緩解反酸、胸骨后灼痛等臨床癥狀，提高臨床療效。

參考文獻(xiàn)

[1]Cicala M，Emerenziani S，Guarino MP，et al.Proton pump inhibitor resistance，the real challenge in gastro-esophageal reflux disease[J].World J Gastroenterol，2013，19（39）：6529-6535.

[2]薛紅.埃索美拉唑聯(lián)合莫沙必利治療反流性食管炎52例臨床觀察[J].中國(guó)藥業(yè)，2014，23（9）：19-21.

[3]涂銘，吳曉銳，李林.雷貝拉唑鈉與多潘立酮聯(lián)合熊去氧膽酸治療膽汁反流性食管炎效果觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥，2014，9（4）：522-524.

[4]Alawi K，Keeble J.The paradoxical role of the transient receptor potential vanilloid 1 receptor in inflammation[J].Pharmacol Ther，2010，125（2）：181-195.

[5]Luo XJ，Peng J，Li YJ.Recent advances in the study on capsaicinoids and capsinoids lJ J.Eur J Pharmacol，2011，650（1）：1-7.

[6]傅夢(mèng)杰.上海地區(qū)反流性食管炎危險(xiǎn)因素及與肝胃郁熱證的相關(guān)性研究[D].上海：上海中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[7]史麗芳，蘇秉忠，李艷梅.成束蛋白在反流性食管炎、Barrett食管和食管腺癌中的表達(dá)及意義[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2016，48（5）：516-519，封4.

[8]朱寶宇，宋德鋒，施春雨，等.胃食管反流病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015，19（2）：344-346.

[9]景明.癥因脈治[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：58.

[10]Reddy MA，Zhang E，Natarajan R.Epigenetic mechanisms in diabetic complications and metabolic memory[J].Diabetologia，2015，58（3）：443-55.

[11]王曉燕.反流性食管炎中醫(yī)證型分布規(guī)律及其與胃鏡表現(xiàn)相關(guān)性的初步研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2008.

[12]Li E，Zhang Y.DNA methylation in mammals[J].Cold Spring Harb Perspect Biol，2014，6（5）：a019133.

[13]張潔玉，李振宇，謝晶日.左金膠囊治療反流性食管炎（肝胃不和證）有效性和安全性臨床研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2016，44（4）：41-44.

[14]黎可京，邱小蕾.莫沙必利聯(lián)合鋁碳酸鎂治療膽汁反流性胃炎的療效分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2014（8）：1046-1047.

[15]Peng J，Li YJ.The vanilloid receptor TRPV1：role in cardiovascular and gastrointestinal protection[J].Eur J Pharmacol，2010，627（1-3）：1-7.

[16]吳登峰，黃中華，陳思杰.聯(lián)合應(yīng)用巴氯芬、埃索美拉唑和莫沙必利治療難治性胃食管反流病的療效[J].胃腸病學(xué)，2014，17（12）：725-729.