王媛媛　魯超　趙大?！±祖?/p>

中圖分類號 R95；R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）02-0187-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.11

摘 要 目的：為臨床合理應(yīng)用替加環(huán)素提供參考。方法：以替加環(huán)素藥品說明書為基礎(chǔ)，參考相關(guān)規(guī)范和文獻，并通過與臨床專家討論協(xié)商，從用藥指征、用藥過程、用藥結(jié)果和行政監(jiān)管4個方面建立替加環(huán)素藥物利用評估（DUE）標準；同時，采用回顧性調(diào)查方法，對我院2015年1月-2016年12月使用替加環(huán)素的住院患者病歷應(yīng)用該DUE標準進行評估。結(jié)果：共納入使用替加環(huán)素的住院患者病歷71份。經(jīng)評估我院替加環(huán)素使用總體基本符合該DUE標準的要求，但尚存在一些不合理情況，包括微生物送檢率為81.7%（目標值為90%），給藥療程符合標準率為76.1%（目標值為90%），病歷中有會診記錄的患者比例為81.7%（目標值為100%），處方權(quán)限符合標準率為85.9%（目標值為100%）。結(jié)論：所建立的替加環(huán)素DUE標準有較強的可操作性和實用性，可為醫(yī)師和臨床藥師開展相關(guān)工作提供參考。

關(guān)鍵詞 替加環(huán)素；藥物利用評估；標準；建立；應(yīng)用；合理用藥

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for rational use of tigecycline. METHODS： Based on tigecycline instructions， referring to related specifications and literatures， through pharmacy and clinical expert discussion， DUE criteria for tigecycline was established from medication indications， medication process， medication results and administrative supervision. In retrospective study， DUE criteria was used to evaluate medical records of inpatients in our hospital during Jan. 2015-Dec. 2016. RESULTS： A total of 71 medical records of inpatients receiving tigecycline were included. The use of tigecycline in our hospital was basically up to DUE criteria. But there still was unreasonable phenomenon， such as microbial inspection rate was 81.7% （aiming at 90%）； the rate of medication course meeting the criteria was 76.1% （aiming at 90%）； the proportion of patients with consultation records was 81.7% （aiming at 100%）； the rate of prescribing authority meeting the criteria was 85.9% （aiming at 100%）. CONCLUSIONS： The established DUE criteria for tigecycline shows strong operability and practicability， and provide reference for the work development of doctors and clinical pharmacists.

KEYWORDS Tigecycline； DUE； Criteria； Establishment； Application； Rational drug use

藥物利用評估（Drug use evaluation，DUE）是美國醫(yī)院藥師學(xué)會（ASHP）于1981年提出的概念，指進行有組織的、持續(xù)的并經(jīng)授權(quán)的質(zhì)量保證方案設(shè)計，用于確保藥物使用合理、安全和有效[1]。DUE主要是評價為患者開具的處方和藥物醫(yī)囑、配藥和使用藥物的過程，并監(jiān)測用藥問題，改善藥物治療效果。替加環(huán)素是第一個用于臨床的新一代甘氨酰四環(huán)素，具有廣譜、高效的特點，其抗菌譜幾乎涵蓋了除銅綠假單胞菌外的所有致病菌，對有耐藥性的致病菌特別是泛耐藥致病菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）等具有較高的敏感性[2]。這使得替加環(huán)素在當前細菌耐藥現(xiàn)象普遍、治療藥物有限的情況下具有十分獨特的地位。鑒于目前國內(nèi)外關(guān)于替加環(huán)素使用合理性評價的研究較少，尚缺乏統(tǒng)一的標準，筆者借鑒ASHP制定的DUE程序標準[3]，參考藥品說明書及相關(guān)指南、文獻，嘗試建立替加環(huán)素DUE標準，并用于評估我院住院患者替加環(huán)素使用情況，進而提出針對性建議，旨在為臨床合理應(yīng)用替加環(huán)素提供參考。

1 研究方法

1.1 DUE標準的建立

參考《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》[4]、《替加環(huán)素合理用藥指南》[5]、《抗菌藥物超說明書用法專家共識》[6]以及替加環(huán)素藥品說明書和相關(guān)參考文獻[7-8]，借鑒ASHP制定的DUE程序標準，并通過與我院相關(guān)臨床專家討論協(xié)商，初步擬定替加環(huán)素DUE標準，詳見表1（注：預(yù)期目標值項下的比例代表符合標準例數(shù)占總例數(shù)的比例）。該標準主要從用藥指征、用藥過程、用藥結(jié)果和行政監(jiān)管4個方面進行評估。

1.2 DUE標準的應(yīng)用

采用回顧性調(diào)查方法，收集我院2015年1月-2016年12月住院期間使用注射用替加環(huán)素（Patheon Italia S.P.A，注冊證號：H20140380，規(guī)格：50 mg；江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20123394，規(guī)格：50 mg）的患者的病歷資料。逐份查閱并記錄患者的基本信息（包括性別、年齡、診斷、住院時間、是否合并基礎(chǔ)疾病等）、治療過程監(jiān)測情況（血常規(guī)、肝功能等）、病原學(xué)檢查情況（是否細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果）、藥物應(yīng)用情況（用法用量及溶劑、給藥療程等）、藥品不良反應(yīng)情況、臨床療效（病歷記錄示癥狀改善情況及細菌清除情況等）以及藥物使用行政監(jiān)管情況（病程記錄、會診、處方權(quán)等）。采用Excel 2010軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

共納入使用替加環(huán)素的住院患者病歷71份。71例患者年齡為20～92歲，平均年齡（60.51±19.14）歲；男性49例，女性22例；分布在重癥監(jiān)護病房（ICU和EICU）27例、血液科24例、呼吸內(nèi)科20例。所有患者均合并多種慢性基礎(chǔ)疾病，包括慢性呼吸系統(tǒng)疾?。?3例）、血液系統(tǒng)疾病（35例）、心血管系統(tǒng)疾病（23例）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病（17例）及糖尿?。?3例）等。多數(shù)患者留置導(dǎo)尿管（44例）或中心靜脈置管（21例）及接受有創(chuàng)機械通氣（40例），屬于病情危重患者。

2.2 分離的致病菌分布情況

71例患者均進行了病原學(xué)檢查，送檢標本包括痰液、血液、引流液、分泌物、尿液等，有15例（21.1%）未檢出致病菌。共檢出12種細菌，詳見表2。

2.3 替加環(huán)素及相關(guān)藥物應(yīng)用情況

71例患者替加環(huán)素給藥療程為2～24 d，平均為（7.90±4.50）d。對71例患者病歷記錄的相關(guān)藥物應(yīng)用情況進行統(tǒng)計，詳見表3。

2.4 DUE結(jié)果

對71例患者的病歷應(yīng)用替加環(huán)素DUE標準進行評估的結(jié)果見表4。

3 討論

3.1 用藥指征

本研究擬定的替加環(huán)素DUE標準的用藥指征中，將我國《抗菌藥物超說明書用法專家共識》[6]中“替加環(huán)素可用于醫(yī)院獲得性肺炎、繼發(fā)性菌血癥、糖尿病足感染伴骨髓炎”的超說明書用藥列為該藥合理的用藥指征。與國內(nèi)相關(guān)研究[7]一致，我院血液科使用替加環(huán)素比例較高。在白血病治療過程中，頻繁的化療往往引起粒細胞減少甚至缺乏，患者容易合并感染尤其是肺部嚴重感染。而《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》[9]指出，由于該類患者感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，常無病原學(xué)陽性的培養(yǎng)結(jié)果，建議盡早給予經(jīng)驗性抗菌藥物治療，提倡“一步到位、重錘猛擊”的抗菌藥物治療原則[10]。本研究結(jié)果表明，我院替加環(huán)素的臨床用藥指征基本符合該DUE標準的要求。

3.2 用藥過程

3.2.1 治療過程監(jiān)測 檢查血常規(guī)有助于患者病情的評估；替加環(huán)素用于重度肝功能損害（Child-Pugh分級C級）者須調(diào)整劑量，故用藥前須檢查肝功能。結(jié)果顯示，60例（占84.5%）患者在使用替加環(huán)素前監(jiān)測了血常規(guī)、肝功能。52例（占73.2%）患者最少每周1次進行白細胞計數(shù)監(jiān)測。雖然這71例患者住院期間均進行了血常規(guī)、肝功能監(jiān)測，其中只有3例患者屬于輕度肝功能損害，不需要調(diào)整給藥劑量。但筆者仍然建議在第1次使用替加環(huán)素前均應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，并做到每周至少監(jiān)測1次白細胞計數(shù)。

3.2.2 病原學(xué)檢查 ①71例（占100%）患者均進行了病原學(xué)檢查，但第1次用藥前72 h內(nèi)進行細菌培養(yǎng)的患者只有58例（占81.7%）。這說明臨床高度重視病原學(xué)檢查，但送檢時機的正確率有待進一步提高。②細菌培養(yǎng)結(jié)果（除銅綠假單胞菌）陽性者有56例（占78.9%），而有15例患者多次細菌培養(yǎng)均未檢出致病菌。另外，雖有4例患者細菌培養(yǎng)結(jié)果顯示合并銅綠假單胞菌感染，但其使用替加環(huán)素主要是針對所合并的其他致病菌感染進行治療。③藥敏試驗結(jié)果為多重耐藥或泛耐藥者有46例（占64.8%），包括多重耐藥鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等，其中主要類型為多重或廣泛耐藥鮑曼不動桿菌。2012年我國對鮑曼不動桿菌感染診治與防控達成專家共識[11]，其中有推薦以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，為治療該菌引起的重癥感染提供了指導(dǎo)性意見。本研究中相關(guān)病例非多重或泛耐藥時應(yīng)盡量不使用替加環(huán)素。而當臨床感染仍控制不佳、其他治療方案無效時，應(yīng)用替加環(huán)素不失為一種有效選擇。

3.2.3 藥物應(yīng)用情況 ①藥物用法用量。本研究中94.4%的患者按照替加環(huán)素說明書的用法使用了常規(guī)劑量。已有研究報道以高劑量替加環(huán)素（100 mg，q12 h）治療多重耐藥危重感染患者，發(fā)現(xiàn)對感染多重耐藥革蘭氏陰性菌的呼吸機相關(guān)肺炎高劑量替加環(huán)素治療優(yōu)于常規(guī)劑量治療[12]。我國《抗菌藥物超說明書用法專家共識》[6]指出替加環(huán)素可超常規(guī)劑量用于醫(yī)院獲得性肺炎、繼發(fā)性菌血癥、糖尿病足感染伴骨髓炎。因此，本研究中多重耐藥或泛耐藥感染患者是否可通過提高替加環(huán)素的劑量來增強臨床療效，尚需更多的研究證實。②給藥療程。本研究中給藥療程符合標準率為76.1%，平均給藥療程（7.90±4.50）d。其中，給藥療程≤4 d的有14例，多為用藥后患者死亡或放棄治療；另有3例給藥療程過長，也不符合該標準。替加環(huán)素療程過短難以獲得滿意療效，而過長則易引起細菌耐藥的發(fā)生，因此需要加強對其給藥療程的規(guī)范。

另從表3可知，有10例患者在使用替加環(huán)素前曾使用米諾環(huán)素（膠囊）進行治療，但其治療效果不佳，分析可能原因有：①米諾環(huán)素對多重耐藥鮑曼不動桿菌有較好的抗菌活性，但隨著時間的推移其抗菌活性下降。2015年CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測報告顯示，鮑曼不動桿菌對米諾環(huán)素的耐藥率已達到42.8%[13]。而有研究表明，替加環(huán)素抗菌活性高于四環(huán)素和米諾環(huán)素[14]。②藥物劑型及給藥途徑不同，使得藥物起效時間和療效均不同。在重癥感染的治療中多選用靜脈給藥，以迅速達到血藥峰濃度。而米諾環(huán)素膠囊為口服制劑，無論從口服藥物吸收的生物利用度還是從藥物起效時間看，其均劣于替加環(huán)素靜脈給藥。③這10例患者中有3例是通過鼻飼管給藥。常用口服劑型（片劑、膠囊等）無法直接通過鼻飼管，必須將藥物碾碎、溶解后方可經(jīng)鼻飼管注入。而米諾環(huán)素易滯留于食管，其崩解時會引起食道潰瘍，故該藥通過制成膠囊以避免藥物直接暴露在外[15]，所以并不適合溶解后通過鼻飼管給藥。同時，相關(guān)患者均病情危重，因此其是否應(yīng)直接使用替加環(huán)素而非米諾環(huán)素，還有待進一步商榷。

3.3 用藥結(jié)果

本研究中發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素的臨床有效率為52.1%，低于國內(nèi)外研究結(jié)果[16-17]。可能與以下原因有關(guān)：1）本研究中多數(shù)患者病情均嚴重，同時存在高危因素（如高齡、伴有多種嚴重基礎(chǔ)疾病、接受有創(chuàng)機械通氣或進行中心靜脈置管等侵入性操作），而這些均是降低患者機體抵抗力、增加感染風(fēng)險及產(chǎn)生耐藥菌的重要因素；2）從表3可知，本研究中有30例患者既往1個月內(nèi)使用過碳青霉烯類抗菌藥物，可能會導(dǎo)致二重感染、篩選誘導(dǎo)產(chǎn)生多重耐藥菌、上調(diào)AdeABC外排泵系統(tǒng)的表達從而使鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素耐藥等情況出現(xiàn)，由此給臨床治療帶來困難。3）部分患者因病情危重、預(yù)后不佳或經(jīng)濟原因等放棄治療，使替加環(huán)素抗感染治療的給藥療程不足，故難以獲得滿意療效。另外，本研究中替加環(huán)素的細菌清除率為35.2%，低于臨床有效率?？赡芤蚨鄶?shù)患者存在有創(chuàng)機械通氣、中心靜脈置管及留置導(dǎo)尿管等易于細菌定植的情況，而降低了細菌清除率。但細菌清除與否并不完全反映臨床療效，在評價抗菌藥物的臨床療效時，應(yīng)更注重臨床指征。

3.4 行政監(jiān)管

為減少耐藥菌的產(chǎn)生并維持替加環(huán)素的廣譜、高效，我院根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》將替加環(huán)素劃分為“特殊使用級”抗菌藥物，并規(guī)定須經(jīng)具有抗感染臨床經(jīng)驗的感染或相關(guān)專業(yè)專家會診同意，由具有副高級及以上職稱的醫(yī)師開具處方后方可使用替加環(huán)素，同時需在病程記錄中寫明用藥原因，其目的是為更加合理地應(yīng)用替加環(huán)素。而本研究結(jié)果顯示，我院在替加環(huán)素使用的行政監(jiān)管的3個項目上均未達到預(yù)期目標值100%。因此，仍應(yīng)采取積極有效的應(yīng)對措施，規(guī)范并加強對替加環(huán)素使用的行政監(jiān)管。

4 結(jié)語

我院建立的替加環(huán)素DUE標準有較強的可操作性和實用性，可為醫(yī)師和臨床藥師開展相關(guān)工作提供參考，規(guī)范替加環(huán)素的臨床使用。本研究結(jié)果顯示，我院使用替加環(huán)素總體基本符合該標準的要求，但仍有需進一步改進的地方，包括：（1）加強替加環(huán)素使用前的血常規(guī)、肝功能監(jiān)測及提高病原學(xué)送檢時機的正確率；（2）加強對替加環(huán)素給藥療程的規(guī)范；（3）加強對替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物的使用監(jiān)管；（4）充分發(fā)揮臨床藥師的審方干預(yù)作用，在審核醫(yī)囑時根據(jù)替加環(huán)素DUE標準及時進行用藥前的干預(yù)。

DUE報告能夠給醫(yī)師、護士、藥師、醫(yī)院管理者和社會提供藥物使用是否經(jīng)濟、合理、有效等信息，同時該項 工作還需關(guān)注治療過程中的一些與用藥療效和安全性相關(guān)的指標及其監(jiān)測。臨床藥師在開展藥學(xué)服務(wù)時，可將DUE作為工具尺，根據(jù)相關(guān)藥物DUE標準開展回顧性和即時性藥物應(yīng)用分析評估，發(fā)現(xiàn)潛在的或?qū)嶋H存在的用藥問題，從而提高其藥學(xué)服務(wù)水平，更好地促進臨床合理用藥。

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（收稿日期：2017-02-09 修回日期：2017-12-08）

（編輯：周 箐）