劉長(zhǎng)清　樊光輝

430065 武漢，湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院(劉長(zhǎng)清)；430070 中國(guó)人民解放軍武漢總醫(yī)院心血管內(nèi)科(樊光輝)

心力衰竭是心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能障礙導(dǎo)致心室充盈和(或)射血功能減退，以肺循環(huán)、體循環(huán)淤血，組織、器官血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的綜合征。2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭指南根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF，LVEF<40%)、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF，LVEF≥50%)和射血分?jǐn)?shù)中間范圍的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF，LVEF 40%～49%)[1]。有研究指出，HFpEF占所有心力衰竭的50%，其中45%的患者合并糖尿病[2]。目前，國(guó)外針對(duì)HFpEF合并和未合并糖尿病患者的臨床特征做了大規(guī)模的調(diào)查，其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與未合并糖尿病相比，HFpEF合并糖尿病的患者在多變量調(diào)整后因心力衰竭惡化住院率及死亡率同比增加了2倍，全因死亡率增加了80%[3]。然而我國(guó)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道，因此，本研究收集整理HFpEF患者的臨床信息，對(duì)比分析HFpEF合并和未合并2型糖尿病患者的臨床特征。

1　對(duì)象和方法

1.1　研究對(duì)象

本研究為回顧性研究。入選2016年1～12月在中國(guó)人民解放軍武漢總醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的HFpEF患者69例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有典型的心力衰竭癥狀，包括不同程度的呼吸困難、乏力、疲倦、運(yùn)動(dòng)耐量減低等；(2)有典型的心力衰竭體征，包括肺部濕啰音、下肢水腫、頸靜脈怒張、心臟體征等；(3)LVEF≥50%；(4)①利鈉肽水平升高[N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)≥125 pg/ml、B型利鈉肽(BNP)≥35 pg/ml]；②至少符合下列1條標(biāo)準(zhǔn)：a.相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟?。鹤笮氖曳屎窈?或)左心房擴(kuò)大；b.舒張功能不全(E/e’≥13或平均e’<9 cm/s)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)LVEF<50%；(2)左心室擴(kuò)大；(3)合并瓣膜性心臟病、先天性心臟病、心包疾病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征。

1.2　研究方法

根據(jù)是否合并糖尿病將患者分為HFpEF合并糖尿病組和HFpEF未合并糖尿病組。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖尿病癥狀(多尿、煩渴多飲和難以解釋的體重減輕)加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。記錄所有患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)等一般情況；雙下肢水腫、頸靜脈怒張、肺部濕啰音等體征；24 h平均心率、平均收縮壓和舒張壓、左心房大小、左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)、左心室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening，LVFS)、LVEF、每搏輸出量(stroke volume，SV)等相關(guān)指標(biāo)；NT-proBNP、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血清肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血糖、血脂、糖化血紅蛋白等實(shí)驗(yàn)室檢查；高血壓、心房顫動(dòng)、陳舊性心肌梗死等合并癥情況；臨床用藥情況；1年內(nèi)因心力衰竭惡化住院次數(shù)及死亡例數(shù)。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1　一般情況

本研究入選的69例HFpEF患者中，29例(42.0%)有2型糖尿病病史，其中15例為女性，14例為男性，平均年齡(75.8±10.7)歲，NYHA心功能分級(jí)3.8±0.4；40例(58.0%)無(wú)2型糖尿病，其中19例為女性，21例為男性，平均年齡(75.3±10.3)歲，NYHA心功能分級(jí)3.6±0.5，兩組在性別、年齡和NYHA心功能分級(jí)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。HFpEF合并糖尿病的患者BMI(t=2.6，P=0.01)和收縮壓(t=2.3，P=0.045)更高，合并高血壓(χ2=6.43，P=0.01)及陳舊性心肌梗死(χ2=7.5，P=0.006)的比例更高，但在外周水腫、肺部啰音、頸靜脈怒張等體征方面無(wú)顯著差異。此外，兩組24 h平均心率、舒張壓、合并心房顫動(dòng)比例亦無(wú)顯著差異，見表1。

表1　HFpEF合并和未合并糖尿病患者的一般情況比較

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；NYHA：紐約心臟病學(xué)會(huì)

表2　HFpEF合并和未合并糖尿病患者的實(shí)驗(yàn)室檢查和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

注：NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；Hb：血紅蛋白；Scr：血清肌酐；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；Glu：血糖(空腹)；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度膽固醇膽固醇；TG：三酰甘油；HbA1c：糖化血紅蛋白；LVEDV：左心室舒張末期容積；LVESV：左心室收縮末期容積；LVFS：左心室短軸縮短率；SV：每搏輸出量；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；a我國(guó)超聲心動(dòng)圖推薦診斷左心室肥厚的標(biāo)準(zhǔn)為：左心室重量指數(shù)(LVMI)男性>125 g/m2；女性>120 g/m2

表3　HFpEF合并和未合并糖尿病患者的臨床用藥情況[例(%)]

注：ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；CCB：鈣離子通道拮抗劑

2.2　實(shí)驗(yàn)室檢查和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)

與HFpEF未合并糖尿病患者相比，合并糖尿病的患者左心室肥厚比例更高(χ2=4.8，P=0.03)，NT-proBNP水平更高(t=2.3，P=0.02)，左心房更大(t=2.9，P=0.04)，但兩組患者的LVEDV、LVESV、LVFS、LVEF、SV和Hb、Scr、ACT、TC、LDL-C、TG差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表2。

2.3　臨床用藥情況

與HFpEF未合并糖尿病患者相比，合并糖尿病的患者袢利尿劑(χ2=4.633，P=0.03)、鈣離子通道拮抗劑(CCB)(χ2=4.200，P=0.04)、硝酸酯類藥物(χ2=6.429，P=0.011)使用比例更高；而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、洋地黃類、降脂類及抗血小板類藥物的臨床應(yīng)用無(wú)顯著差異，見表3。

2.4　1年內(nèi)心力衰竭惡化住院和死亡情況

與HFpEF未合并糖尿病患者相比，合并糖尿病的患者1年內(nèi)因心力衰竭惡化住院次數(shù)(1.3±0.89 比 0.45±0.9，t=3.9，P<0.01)和死亡比例(10.3% 比 0，χ2=4.33，P=0.04)均更高。

3　討論

本研究中，合并2型糖尿病的患者占所有HFpEF患者的42.0%，與之前提及的45%相接近。研究顯示，HFpEF合并和未合并糖尿病的患者在性別、年齡和LVEF上無(wú)顯著差異，這與CHARM(the Candesartan in Heart failure：Assessment of Reduction in Mortality and morbidity)研究結(jié)果相反，CHARM研究顯示HFpEF合并糖尿病患者更易發(fā)生在年輕女性中，且LVEF更低；不過(guò)，我們的結(jié)果與Kristensen等[4]近期發(fā)表在《Circulation》雜志上的結(jié)果一致，其中BMI、合并高血壓和陳舊性心肌梗死比例均有明顯差異。Brian等[5]研究顯示，合并糖尿病的HFpEF患者更易發(fā)生在年輕肥胖男性患者中，更容易伴隨高血壓、腎功能不全、肺部疾病及腦血管疾??；此外，血清尿酸水平、C反應(yīng)蛋白、半乳凝素3、Ⅰ型膠原羧基末端肽和內(nèi)皮素1水平均高于未合并糖尿病的患者，然而在本次研究中，兩組患者血脂、血肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶無(wú)明顯差異，考慮與降脂藥物的運(yùn)用、高血壓及血糖等危險(xiǎn)因素控制尚可相關(guān)；而心室肥大比例、心力衰竭住院率更高，運(yùn)動(dòng)耐量(6 min步行距離)更低。因此，他們推測(cè)當(dāng)合并糖尿病時(shí)心臟變時(shí)性功能減退、心臟儲(chǔ)備功能下降、左心室肥大、炎癥因子激活、氧化應(yīng)激、血管收縮和促纖維化等途徑可能是導(dǎo)致HFpEF合并糖尿病患者臨床結(jié)局差的原因。

LVFS和LVEF反映心臟收縮功能，在本研究中兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此我們認(rèn)為合并和未合并糖尿病的HFpEF患者心臟收縮功能相似，但不排除本次樣本量較小導(dǎo)致上述情況出現(xiàn)；研究還顯示，兩組左心房大小和左心室肥厚比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而這兩者反映心臟結(jié)構(gòu)是否存在異常，因此，合并糖尿病的HFpEF患者更易發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)改變。HFrEF患者一般存在左心室擴(kuò)大、偏心性重構(gòu)和收縮功能障礙，與HFrEF不同的是，Michael等[6]研究顯示大多數(shù)HFpEF患者表現(xiàn)為左心室向心性重構(gòu)、心室肥厚、左心房擴(kuò)大和舒張功能障礙，其中，舒張功能障礙比例高達(dá)70%，考慮這些結(jié)構(gòu)和功能的變化與心力衰竭發(fā)病率和死亡率相關(guān)，并認(rèn)為逆轉(zhuǎn)左心室結(jié)構(gòu)異常和改善心室舒張功能可作為降低HFpEF患者發(fā)病率和死亡率的治療靶點(diǎn)。

基于HFpEF合并糖尿病的患者較未合并者心室舒張功能差，且易合并高血壓等特點(diǎn)，本研究中CCB類降壓藥在合并糖尿病組使用更多；硝酸酯類藥物通過(guò)釋放一氧化氮激活鳥苷酸環(huán)化酶，繼而平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸增多，使血管平滑肌松弛、外周動(dòng)脈及靜脈擴(kuò)張，且對(duì)靜脈擴(kuò)張作用更強(qiáng)，故可以減輕左心室負(fù)荷[7]，在合并糖尿病組中運(yùn)用更多。

已有研究表明，糖尿病為HFrEF患者發(fā)生不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而是否為HFpEF患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚不得知。雖然在本研究中，合并糖尿病的患者外周水腫、頸靜脈怒張、肺部淤血表現(xiàn)與未合并糖尿病患者無(wú)異，但糖尿病的存在使HFpEF患者因心力衰竭惡化住院次數(shù)及死亡率明顯增加。Samson等[8]研究數(shù)據(jù)顯示，糖尿病加速了從臨床前舒張功能障礙到HFpEF的進(jìn)展，并且死亡率和發(fā)病率增加近2倍。Aguilar等[9]指出，糖尿病伴有HFpEF患者的死亡率和住院率增加了70%～80%，二次分析表明LVEF>45%的糖尿病患者因心力衰竭死亡或住院治療的風(fēng)險(xiǎn)比為1.68。針對(duì)其機(jī)制，有研究指出糖尿病使HFpEF患者的心室-動(dòng)脈耦聯(lián)障礙和血管硬度增加，盡管良好的心室-動(dòng)脈耦聯(lián)一方面可保持血液流通，使血壓波動(dòng)小，從而保護(hù)周圍器官；另一方面，最佳的心室-動(dòng)脈耦聯(lián)使其在增加代謝需求的情況下允許動(dòng)員心血管儲(chǔ)備，但是顯著增加的動(dòng)脈負(fù)荷及心室硬度可能導(dǎo)致心臟變時(shí)性功能減退，心臟儲(chǔ)備功能下降，內(nèi)皮功能障礙，并可激活神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)，加重心力衰竭[10]。Mentz等[11]指出，即使在沒有冠狀動(dòng)脈疾病或高血壓的情況下，糖尿病與心肌功能障礙的發(fā)展也相關(guān)，胰島素抵抗和高血糖狀態(tài)導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性，其機(jī)制主要包括游離脂肪酸濃度增加、線粒體功能異常、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物生成等，糖尿病和心力衰竭之間的關(guān)系是雙向的，不僅是糖尿病增加心力衰竭的患病率、住院率及死亡率，心力衰竭亦增加后續(xù)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但目前心力衰竭對(duì)糖尿病發(fā)展的影響機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活。

本次研究?jī)H搜集整理了我院2016年度HFpEF患者臨床資料，與國(guó)外CHARM[11]、DIG(Digitalis Investigation Group)[9]、I-Preserve(Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction trial)[4]等大型試驗(yàn)相比，研究樣本量較小，搜集的臨床資料較少(其他實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、合并癥等)，且僅用1年時(shí)間觀察臨床不良事件的發(fā)生情況，但本次研究得出的結(jié)果大致與I-Preserve相似。

綜上所述，HFpEF合并2型糖尿病更易發(fā)生在BMI較高的人群中，且NT-proBNP濃度更高，臨床上多伴有高血壓、陳舊性心肌梗死，更易出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常，袢利尿劑、CCB及硝酸酯類藥物使用更多，臨床心血管結(jié)局差。因此，我們需要進(jìn)一步行相關(guān)臨床研究來(lái)明確糖尿病對(duì)HFpEF的不利影響，探明其影響機(jī)制，早期干預(yù)以提高HFpEF合并糖尿病患者的生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率。

利益沖突：無(wú)