晁鵬　任澎　王勇

830001 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科

糖尿病是心血管疾病的高危因素。近期研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動比血糖持續(xù)性增高對血管的危害更大[1-3]。因此，部分學者認為平均血糖波動幅度也是心血管疾病的獨立危險因素[4-5]。研究進一步發(fā)現(xiàn)，低血糖事件顯著影響糖尿病患者的預后，誘發(fā)不良心血管事件發(fā)生[6-7]。此外，糖尿病是心房顫動的高危因素，但部分研究還證實，血糖波動會加重心肌纖維化[8]血糖波動和低血糖是否影響心房顫動合并糖尿病患者的預后仍有爭議。因此，本研究通過分析心房顫動合并2型糖尿病患者的臨床資料，評估血糖波動和低血糖對不良心血管事件的影響。

1　對象和方法

1.1　研究對象

本研究為前瞻性隊列研究。收集2012年1月至2014年12月就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的心房顫動合并2型糖尿病患者306例，其中男性221例(72.2%)，年齡18～80歲，平均(51.6±15.1)歲。入選標準：(1)心房顫動合并2型糖尿病患者；(2)臨床資料完整；(3)接受血糖動態(tài)監(jiān)測隨訪。心房顫動診斷標準：既往曾行12導聯(lián)常規(guī)心電圖或24 h動態(tài)心電圖有1次或以上為心房顫動圖形。糖尿病診斷標準：(1)空腹血糖 ≥7.0 mmol/L；(2)口服糖耐量試驗時2 h血糖≥11.1 mmol/L；(3)伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機血糖≥11.1 mmol/L。以上3項滿足1項即可。

排除標準：(1)隨訪期間行心臟手術的患者；(2)嚴重心臟瓣膜??；(3)繼發(fā)性心房顫動患者(甲狀腺功能亢進、感染、心臟手術后)；(4)患者拒絕參與隨訪；(5)其他原因導致的精神神經(jīng)異常，存在惡性腫瘤或嚴重肝腎功能異常的患者；(6)明確診斷為1型糖尿病者。

1.2　研究方法

血糖波動指標包括：(1)平均連續(xù)變異，定義為將每次隨訪血糖值匯總，將血糖的波動數(shù)值取平均值；(2)標準差，將每次血糖波動的數(shù)值取標準差；(3)變異系數(shù)，為將每次隨訪的血糖值與上次隨訪的血糖值相除。每位患者用盡可能多的指標評價血糖波動，以平均連續(xù)變異作為首選指標評價血糖波動。根據(jù)中位血糖波動情況，將所有患者分為兩組，即血糖變化高于中位血糖波動組和低于中位血糖波動組，比較兩組的臨床資料和預后情況。所有患者均簽署知情同意書。

1.3　隨訪

患者出院后6個月內(nèi)，每個月隨訪1次，記錄每個月連續(xù)3 d的動態(tài)血糖結果；6個月后，每3個月隨訪1次，記錄每次連續(xù)3 d的動態(tài)血糖結果。同時記錄患者的低血糖(血糖≤3.9 mmol/L)事件發(fā)生情況，并隨訪患者的心房顫動情況，包括癥狀性心房顫動發(fā)生的次數(shù)、心房顫動心率、心房顫動藥物的使用情況等，記錄動態(tài)心電圖和超聲心動圖的檢查結果。主要研究終點為不良心血管事件，包括心原性死亡、急性冠狀動脈綜合征和慢性心力衰竭，次要研究終點為栓塞事件，包括腦栓塞和外周血管栓塞。

1.4　統(tǒng)計學方法

2　結果

2.1　基線資料比較

共306例患者入選，中位隨訪時間為1.5年，中位血糖波動為3.6 mmol/L。高于和低于中位血糖波動組患者的年齡、既往史、基線血脂和血糖等差異有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。

2.2　血糖波動對預后的影響

隨訪期間，306例患者中有43例(14.1%)患者發(fā)生主要終點事件，48例(15.7%)患者發(fā)生次要終點事件。COX風險比例模型發(fā)現(xiàn)，血糖波動每變化1個標準差，主要終點和次要終點事件的發(fā)生率均顯著增加(均為P<0.05)，見表2。

此外，餐前及餐后血糖的波動都可以影響心房顫動患者的預后，但以餐后為主。餐后血糖每波動1個標準差，主要終點事件[風險比(HR)=2.125，95%CI：1.258～4.986；P<0.001]，包括心原性死亡(HR=2.158，95%CI：1.314～4.988，P<0.001)、急性冠狀動脈綜合征(HR=1.15，95%CI：0.847～2.468，P=0.06)和心力衰竭(HR=1.987，95%CI：1.146～3.028，P<0.001)發(fā)生率均顯著增加；同時，次要終點事件(HR=2.245，95%CI：1.469～4.887，P<0.001)，包括腦栓塞(HR=2.315，95%CI：1.147～4.982，P<0.001)發(fā)生率均顯著增加，但外周血管栓塞發(fā)生率無顯著改變(HR=1.84，95%CI：0.749～1.923，P=0.12)。

表1　兩組患者的基線資料比較

表2　血糖波動對心房顫動合并2型糖尿病患者預后影響的生存分析

注：模型1：不調整任何因素，血糖波動與終點事件發(fā)生率的生存分析；模型2：在模型1的基礎上調整降糖治療(包括降糖藥物、胰島素)；模型3：在模型2的基礎上調整平均血糖；模型4：在模型3的基礎上調整年齡、性別等基線因素

2.3　低血糖對預后的影響

根據(jù)隨訪期間是否發(fā)生低血糖事件，將患者分為無低血糖事件組和低血糖事件組。隨訪發(fā)現(xiàn)，低血糖事件組的主要終點事件發(fā)生率比無低血糖事件組增高(16.8% 比 7.9%；HR=1.83，95%CI：1.128～3.536，P<0.01)；次要終點事件發(fā)生率亦增高(17.1% 比 8.4%；HR=1.92，95%CI：1.235～3.848，P<0.01)。

2.4　基線血糖對預后的影響

為評估基線血糖對患者預后的影響，將患者分為基線血糖較高組(基線血糖≥11.1 mmol/L)和基線血糖正常組(基線血糖<11.1 mmol/L)。隨訪發(fā)現(xiàn)，在基線血糖正常組，血糖波動大的患者比血糖波動小的患者的主要終點事件發(fā)生率增高，但差異無統(tǒng)計學意義(6.6% 比5.9%；HR=1.04，95%CI：0.82～1.51，P=0.08)，次要終點事件發(fā)生率相似(15.3% 比16.4%；HR=1.09，95%CI：0.79～1.13，P=0.058)；在基線血糖較高組，血糖波動大的患者比血糖波動小的患者的主要終點事件發(fā)生率高，且差異有統(tǒng)計學意義(11.9% 比 6.2%；HR=1.893，95%CI：1.287～3.127，P<0.001)，兩組間次要終點事件比較差異有統(tǒng)計學意義(15.9% 比 22.8%；HR=1.863，95%CI：1.377～3.258，P<0.001)。

3　討論

本研究證實，心房顫動合并2型糖尿病患者的血糖波動可明顯影響預后，且隨著血糖波動幅度的增大，其不良心血管事件發(fā)生率越高：血糖每波動1個標準差，不良心血管事件發(fā)生率增加1.54倍，栓塞事件增加1.63倍。此外，餐前及餐后血糖的波動均可以影響心房顫動患者的預后，但餐后血糖的波動對患者預后的影響更大。隨訪中，有低血糖事件的患者的不良心血管事件和栓塞事件發(fā)生率比無低血糖事件的患者分別高8.9%和8.7%。因此，低血糖事件的發(fā)生影響患者預后。同時，基線血糖較高的患者，血糖波動也影響預后。

血糖波動可加速心肌纖維化的發(fā)展，增加心房顫動的發(fā)生率。Shotaro等[9]發(fā)現(xiàn)，用注射鏈佐霉素的方法制作大鼠糖尿病模型，分為不控制血糖組、嚴格控制血糖組和血糖波動組3組，發(fā)現(xiàn)血糖波動組的心房顫動發(fā)病率最高，并且在血糖波動組中的1型膠原、3型膠原和α-平滑肌肌動蛋白的表達最多，血糖波動促進心肌纖維化，增加心房顫動發(fā)病率。因此，血糖波動為心房顫動的危險因素，提高了心房顫動伴糖尿病患者的不良事件發(fā)生率。

低血糖也顯著影響心房顫動合并2型糖尿病患者的預后。Cryer等[10]發(fā)現(xiàn)，有低血糖事件的患者心血管事件顯著高于無低血糖事件的患者，甚至高于持續(xù)高血糖水平的患者。與此研究結果類似，本研究發(fā)現(xiàn)有低血糖事件患者不良心血管事件和栓塞事件的發(fā)生率比無低血糖事件的患者顯著增高。因此，低血糖事件的發(fā)生影響心房顫動患者的預后。同時，亞組分析發(fā)現(xiàn)，基線血糖較高的患者，血糖波動大的患者的不良心血管事件和栓塞事件的發(fā)生率顯著增高。廖歡等[11]研究證實，血糖波動較大的老年糖尿病患者心律失常的發(fā)生率顯著增高，包括竇性心動過速、室性期前收縮、房性期前收縮以及ST段壓低等。因此，心房顫動合并糖尿病的患者應盡量避免血糖過度波動，特別是避免低血糖事件的發(fā)生，降低不良事件的發(fā)生風險。

本研究為前瞻性隊列研究，其證據(jù)等級水平低于隨機對照研究；且隊列研究可能出現(xiàn)選擇偏倚、信息偏倚等，會影響研究結果；另外，本研究樣本量少，隨訪時間短，且樣本均來自當?shù)蒯t(yī)院，代表性有限，因此經(jīng)論仍需高質量的大型多中心臨床研究證實。

利益沖突：無