王冰 高明利

【摘 要】 類風濕關節(jié)炎是一種慢性自身免疫性疾病，其病情遷延難愈，嚴重影響患者生活質(zhì)量，病變后期多以氣陰兩虛證為主。四神煎由黃芪、遠志、牛膝、石斛、金銀花組成，其功效為益氣養(yǎng)陰，通絡止痛。臨床上常用于治療長期罹患類風濕關節(jié)炎屬氣陰兩虛型患者。通過分析文獻，探究四神煎治療氣陰兩虛型類風濕關節(jié)炎的研究現(xiàn)狀，為今后臨床治療提供依據(jù)。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕；四神煎；氣陰兩虛證；綜述

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵襲性關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、自身免疫性疾病。目前進行的諸多研究尚未明確其病理機制，但是學者普遍認為關節(jié)滑膜的慢性炎癥為RA的主要表現(xiàn)。目前的統(tǒng)計表明，RA在全球范圍內(nèi)均有發(fā)病，其平均發(fā)病率為1%，我國RA的患病率為0.3%～0.4%[1]。當今醫(yī)療技術背景下，治療RA的藥物主要分為：非甾體抗炎藥、改善病情抗風濕藥以及糖皮質(zhì)激素。此外，生物制劑在臨床上同樣被廣泛應用，常用的生物制劑有白細胞介素（IL）-1、IL-6受體拮抗劑及腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑等。中醫(yī)學在風濕病的病因病機及治療方面早已有較深入的認識：早期多以風、寒、濕邪并重為主；中、后期常由于病程較久，傷津耗氣，而致氣陰兩虛。在病程中、后期其臨床表現(xiàn)為關節(jié)腫大伴氣短乏力，屈伸不利，肌肉酸痛，口干眼澀，虛煩多夢，自汗或盜汗，手足心熱，舌質(zhì)紅或有裂紋，苔少或無苔，脈沉細無力或細數(shù)無力等。本篇所講的四神煎首載于清·鮑相璈《驗方新編》，其方藥組成為黃芪、遠志、牛膝、石斛、金銀花。該方具有益氣養(yǎng)陰、通絡止痛之功效，主治RA屬氣陰兩虛證者，在臨床應用中主要針對激素減停、繼發(fā)干燥綜合征，以及病程較長的RA患者。該方目前在RA治療過程中得到臨床的普遍認可及廣泛應用。本文對四神煎治療氣陰兩虛型RA綜述如下。

1 四神煎治療RA的臨床研究

1.1 對中醫(yī)證候?qū)W的影響 在RA整體病程的后期亦或是經(jīng)激素治療后都會出現(xiàn)氣陰兩虛之證。氣陰兩虛證應是從其他證型日久遷延而來的，痹證日久而化熱，導致耗氣傷陰；或因臟腑先天稟賦不足，脾胃虛弱，加之后天飲食不節(jié)，脾胃無從運化水濕，中焦內(nèi)生濕熱；或由于內(nèi)在臟腑先有濕熱，后因外感，從陽化熱，而致濕熱內(nèi)生；濕熱之邪日久從而導致氣陰兩虛而見神疲乏力、舌紅有齒痕、心煩口渴等，治宜益氣清熱、祛痰利濕、疏經(jīng)活絡。該方主要針對痹病病機三要素，即外邪侵襲、正氣失調(diào)和痰瘀痹阻，旨在補益正氣、活血通經(jīng)、祛痰通痹、消腫止痛。曹煒等[2]研究發(fā)現(xiàn)，四神煎對關節(jié)疼痛、腫脹、屈伸不利，皮溫高，晨僵，神疲乏力，口渴，不思飲食，心煩少寐等癥狀均有較好的療效。

1.2 后世醫(yī)家運用四神煎治療RA經(jīng)驗 岳美中[3]曾用四神煎原方（生黃芪240 g、牛膝90 g、遠志90 g、石斛120 g，加水1500 mL，煎至300 mL，再納入金銀花30 g，煎至150 mL）治療膝關節(jié)腫大積水癥狀，1～2次便可完全消除。馮興華[4]認為具有益氣養(yǎng)陰、清熱除濕、補腎祛瘀、化痰通絡之功效的四神煎用于治療氣陰不足之證型的痹證，符合RA的病因病機，臨床應用會取得較好的療效。此外，馮興華仍主張在四神煎中，黃芪用量為30～100 g，遠志用量一般為10 g。在日常服用時，為簡化煎服方法，金銀花與常用后下的煎煮方法不同，即可以同時煎取。以之治療RA，尤以膝部腫痛、局部發(fā)熱為佳，其常用劑量為生黃芪60 g、牛膝30 g、金銀花30 g、石斛30 g、遠志10 g。

1.3 對RA患者體征的影響（關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵程度、疼痛標尺值） 在RA病情評估過程中，關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵程度、疼痛標尺值是可以作為反映藥物療效的重要指標。曹煒等[2]在臨床試驗中證實，運用四神煎治療RA，治療組總有效率、顯效率均顯著優(yōu)于對照組，且關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵程度、疼痛標尺值等療效評價指標方面，治療后明顯優(yōu)于治療前（P < 0.05）；組間經(jīng)t檢驗，治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。陳西平等[5]研究同樣證實四神煎具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用，在改善RA患者的體征、生活質(zhì)量等方面具有較好的療效。

1.4 對RA患者紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）的影響 ESR和CRP作為臨床診療過程中判斷病情活動度較為出眾的參考指標，對評定療效、指導臨床用藥、合理預測疾病預后具有十分重要的價值。目前研究證實，在RA患者中，腫脹關節(jié)數(shù)與CRP和ESR均有一定關系。但研究表明，RA患者壓痛關節(jié)數(shù)與ESR、CRP兩項指標無關。李愛峰等[6]收集活動期RA患者60例，隨機分為治療組和對照組，每組30例，治療組予口服四神煎加味，對照組予常規(guī)西藥治療，結(jié)果治療后，2組癥狀及體征積分，ESR、CRP均較治療前明顯降低（P < 0.01），且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。李賽[7]臨床觀察活動期RA患者67例，治療組38例服用四神煎加味，對照組29例服用雷公藤多苷片合貝速清，結(jié)果治療后治療組ESR、CRP顯著降低，說明四神煎對RA患者的ESR、CRP等具有積極的影響。

1.5 對RA患者血小板的影響 RA患者在活動期血液中血小板壓積（PCT）、血小板計數(shù)（PLT）會異常升高；而血小板α顆粒和線粒體均有不同程度的減少，血小板超微結(jié)構(gòu)明顯破壞。所以目前大多數(shù)學者在臨床治療上將PCT、PLT視為反映RA活動性的一項相對客觀的指標。經(jīng)過四神煎治療后，發(fā)現(xiàn)大部分RA患者的PCT、PLT水平明顯恢復，對血小板超微結(jié)構(gòu)也帶來了相對改善的情況，炎癥活動性指標也顯著下降，關節(jié)癥狀也得到了明顯緩解[8]。

1.6 對RA患者早期肝腎功能的影響 對于肝腎功能不全的患者，選擇治療用藥時需謹慎考慮。因為肝臟和腎臟作為藥物在體內(nèi)代謝的主要場所，已知對肝腎功能有一定損壞性以致于不能長期用的中藥或中成藥，不僅不能及時發(fā)揮藥效，而且治療效果也達不到預期，所以服用時需要密切觀察肝腎功能的變化。研究發(fā)現(xiàn)，四神煎可以有效改善膠原誘導性關節(jié)炎大鼠早期肝腎功能以提高用藥的安全性，所以可以考慮長期用藥[9]。

2 四神煎治療RA的基礎研究

2.1 對RA患者TNF-α、IL-1β的影響 現(xiàn)代研究證實，RA的致炎過程是由多種細胞因子、黏附分子以及趨化因子等組成的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡聯(lián)合參與的[10-11]。目前專家學者廣泛認為，TNF-α、IL-1β等作為促炎因子參與到RA炎性反應過程以及骨破壞的過程。實驗研究證實，四神煎可有效降低膠原誘導性關節(jié)炎大鼠TNF-α、IL-1β水平，控制疾病炎性反應活動[9]。四神煎可通過降低炎性細胞因子、去除滑膜細胞炎癥等途徑達到治療RA的目的。

2.2 對RA患者血清IL-6和一氧化氮（NO）的影響 IL-6及其局部濃度是決定炎癥發(fā)展方向與炎癥程度的重要介質(zhì)；IL-6具有十分強烈的趨化和激活中性粒細胞的作用。有實驗表明，在RA的發(fā)病過程中，IL-6和IL-1均會參與到RA的炎癥和發(fā)熱反應。王宇等[12]研究證實，四神煎可減輕RA患者局部炎癥，其作用機制為降低血清IL-6的水平，達到抑制B細胞增殖和自身抗體產(chǎn)生的目的。此外，其仍可有效抑制效應性T細胞的功能?；诖硕l(fā)揮減輕炎癥反應、緩解病情的作用。

目前有研究發(fā)現(xiàn)，NO可作為一種重要的炎癥介質(zhì)直接參與炎癥反應以及關節(jié)破壞，其作用機制為：血液中的NO含量達到異常濃度時，可促進前列腺素E2（PGE2）、TNF-α、IL-α等炎癥介質(zhì)的釋放，加重炎癥反應。實驗證實了四神煎能有效降低佐劑誘導的關節(jié)炎大鼠血清NO的異常水平，甚至能降至正常水平，即在病變源頭切斷通路，故而有效地控制組織炎癥的發(fā)生，以緩解病情。

2.3 對RA患者CD4+、CD25+、Foxp3+、調(diào)節(jié)性T細胞的影響 當RA患者為活動期時，外周血中CD4+、CD25+、Foxp3+、調(diào)節(jié)性T細胞等指標均低于正常水平，進而影響RA患者免疫調(diào)節(jié)以及免疫抑制功能。由此可見，上述指標的表達水平與RA發(fā)病有客觀的聯(lián)系。研究表明，四神煎可以通過上調(diào)CD4+、CD25+、Foxp3+、調(diào)節(jié)性T細胞表達水平，達到促進免疫調(diào)節(jié)、維持免疫耐受的目的，仍可進一步改善RA關節(jié)癥狀及理化指標[13]。

3 藥物組方

四神煎首載于清·鮑相璈《驗方新編》：“名曰鶴膝風……病在筋則伸不能屈，在骨則移動維艱。久則日粗日腫，大腿日細……?！爆F(xiàn)代研究認為，鶴膝風是一種關節(jié)和關節(jié)周圍組織的非感染性炎癥為主的膝骨關節(jié)疾病[14]。潘崢等[15]認為，鶴膝風病機特點以氣陰、精血虧虛為主，因女性特點所致，屬中醫(yī)學“痹證”范疇，多因其足三陰經(jīng)虧損，而陽氣又不充足，導致其在經(jīng)脈行聚之處而發(fā)病。臨床表現(xiàn)可見繼發(fā)性功能障礙與水腫。值得一提的是，足三陰經(jīng)同時發(fā)病對引發(fā)鶴膝風同樣具有顯著的病理意義。中醫(yī)學認為，RA屬“痹證”范疇，有“鶴膝風”“頑痹”之稱。鶴膝風屬于RA病程較長而引起雙膝關節(jié)變形的一種癥狀。四神煎抗炎鎮(zhèn)痛作用明顯，可作為治療RA患者晚期鶴膝風的專病專方，并且為中醫(yī)藥治療RA晚期合并鶴膝風提供了理論指導及支持。四神煎之組方特點為藥少量重、配伍奇特、次第入藥、覆被取汗、頓服、力專效宏，全方重在寓通于補，同時更注重氣血同治、升降并用。一些學者總結(jié)其功效為益氣養(yǎng)陰、活血消腫、補益肝腎、清熱解毒[16-17]。

3.1 黃 芪 味甘性溫，為補氣圣藥，同時亦為本方的君藥。中醫(yī)學認為，氣功可益衛(wèi)固表、托瘡生肌排膿。由于晚期RA患者證屬氣陰兩虛，因此本方重用黃芪，其補益正氣，可達到提高患者免疫功能的作用。宋永剛[18]整理報道黃芪可以用于氣虛無力推動血運故而形成血液滯留之證，表現(xiàn)為肢體麻木、腫脹、關節(jié)痹痛或半身不遂等。

現(xiàn)代藥理學研究認為，黃芪具有以下作用：

①對免疫系統(tǒng)的影響。免疫學機制認為，T淋巴細胞來源于骨髓造血干細胞，在胸腺分化、發(fā)育成熟而成為具有免疫活性的淋巴細胞。而通過黃芪對小鼠胸腺增重效果，進一步發(fā)現(xiàn)黃芪可以使T淋巴細胞的功能較以前增強，使得機體非特異性免疫功能和細胞免疫功能均有不同程度的提高[19]。②抗炎作用。黃芪皂苷可使處于大鼠角叉菜膠氣囊炎癥滲出液中的PGE2含量明顯降低[20]。綜上來看，黃芪在臨床應用中治療RA具有較好的療效，尤其病情晚期患者出現(xiàn)氣虛諸證時，效果最為理想。

RA屬于自身免疫炎性疾病。之前研究認為，RA的發(fā)病及病情變化與感染有關，隨著研究的深入，目前公認的是異常自身免疫學說。在自身免疫學說中，免疫細胞參與并介導了始終。在RA患者體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細胞的功能受到嚴重削弱，從而直接影響到Treg細胞同效應性T細胞傳遞抑制信號的能力，因此效應性Th細胞不斷產(chǎn)生炎癥細胞因子驅(qū)動有害的自身免疫應答，終致慢性炎癥[21]。同時，RA患者體內(nèi)的PGE2水平較普通人明顯升高，在RA患者血漿和關節(jié)滑液中可檢測到其大量的侵蝕現(xiàn)象。

3.2 石 斛 味甘，性微寒，主要有滋陰除熱、強腰膝的功效，作為臣藥其作用為助黃芪除痹。因為久病必有化熱傷其津液的趨勢，所以同時進行補益肝腎、強筋健骨顯得非常必要。黃芪微溫，石斛味甘淡，原方中兩藥合用，其石斛對于黃芪的影響可概括為溫而不令其過燥，滋而不膩。

吳維佳等[22]對鐵皮石斛進行免疫功能實驗研究，結(jié)果表明，各劑量組自然殺傷（NK）細胞活性均高于對照組，組間比較發(fā)現(xiàn)，各劑量組之間效果差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。結(jié)果可分析出，石斛對于小鼠NK細胞的活性具有積極的作用。林莉[23]研究發(fā)現(xiàn)，石斛可以顯著抑制阿托品對于家兔唾液分泌的促進作用，與中醫(yī)理論認為石斛具有滋陰除熱的功效相符合，故石斛可以治療RA病程較長導致機體自身免疫下降以及繼發(fā)干燥綜合征導致的陰虛諸證。

研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的滑膜組織和滑膜液中存在著大量能夠引起RA相關的炎癥、關節(jié)破壞以及并發(fā)癥的細胞因子。細胞因子中T淋巴細胞的作用機制上文已詳細敘述，此處不再贅述。細胞因子中活化的B淋巴細胞可通過產(chǎn)生類風濕因子而達到激活補體，活化炎癥細胞，吞噬免疫復合物的作用，并使其釋放蛋白水解酶，引起組織破壞[24]。NK細胞是機體的重要免疫細胞。研究表明，活化的NK細胞可合成和分泌多種細胞因子，達到調(diào)節(jié)免疫和造血的目的；此外，仍有直接殺傷靶細胞的作用。總之，NK細胞活性增強與免疫功能呈正相關。

3.3 牛 膝 味苦、酸、性平，有補肝益腎、逐瘀通經(jīng)、強壯筋骨的功效，臨床治療腰膝關節(jié)疼痛、屈伸不利、足痿筋攣等癥狀，效果顯著。牛膝作為臣藥，與黃芪相輔相成。黃芪具有補氣升陽的功效，牛膝具有引血下行的功效，兩藥具有一升一降、氣血同治、氣行血行以及通經(jīng)利痹的強強聯(lián)合作用。

現(xiàn)代藥理實驗證實，牛膝總皂苷不僅具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛、消腫作用，同時還具有擴血管、有效改善微循環(huán)、促進炎癥病變吸收等作用[25]。故原方中加入牛膝，對于治療及延緩疾病發(fā)展具有一定的效果。RA是一種常見的自身免疫性疾病，其病理表現(xiàn)是以炎性細胞浸潤、滑膜細胞增生為特點的關節(jié)滑膜慢性炎癥，臨床表現(xiàn)大致包括局部關節(jié)的疼痛、腫脹，晨僵，類風濕結(jié)節(jié)，關節(jié)軟骨破壞，貧血等[26]。

3.4 金銀花 味甘，性寒，可入心經(jīng)，有清熱解毒的功效，適用于RA患者關節(jié)紅腫熱痛，療效突出。黃芪性溫，溫性易傷及陰液，不利于治療氣陰虧虛之痹證，因此原方中加入金銀花，制約其溫性。

金銀花對炎癥性動物模型的作用揭示其可抑制炎性滲出，抑制炎性增生，還有促進白細胞吞噬的作用[27]。故金銀花可以消除炎癥，改善關節(jié)疼痛的癥狀。

3.5 遠 志 味辛苦，性微溫，有祛痰消腫的功效。四神煎原方中加用遠志其意為：因痹證患者多由風寒濕而致病，阻于經(jīng)絡四肢，久之則氣血流動不暢而生瘀血。瘀血內(nèi)生，則疼痛加劇，影響患者生活質(zhì)量。遠志可蠲痰消腫、疏通氣血之壅滯以鎮(zhèn)痛。

4 討 論

近年來對RA的研究報道甚多，已深入至基因水平，通過對比各項臨床指標以明確各藥物的作用靶點。相比而言，臨床上收錄及報道的四神煎治療慢性RA（氣陰兩虛證）的案例及研究甚少。循證醫(yī)學統(tǒng)計分析表明，四神煎對于治療激素減停、繼發(fā)干燥綜合征以及病程較長的RA患者，具有不良反應少、臨床療效佳等優(yōu)勢。尤其是在改善患者癥狀、體征、理化水平、降低機體內(nèi)異常免疫炎癥反應等方面優(yōu)勢突出。

綜述此文，將各醫(yī)家學者研究結(jié)果加以梳理、整合，發(fā)現(xiàn)目前對RA的研究仍存在不足之處，如文獻報道中觀察專方專藥療效研究占多數(shù)，關于其作用機制研究較少；療效標準參考不一；各中藥研究欠更新，大多數(shù)文獻距今時間略久遠。今后可從病因病機入手，著重研究其上游及下游機制；關于臨床運用則需通過隨機、前瞻性、多中心研究進一步確認，給后人以更多的啟發(fā)和思路，并基于此等研究結(jié)果進行分析、討論，總結(jié)出更為有效的治療方法，以緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

5 參考文獻

[1] 池里群，周彬，高文遠，等.治療類風濕性關節(jié)炎常用藥物的研究進展[J].中國中藥雜志，2014，39（15）：2851-2858.

[2] 曹煒，張華東，劉宏瀟，等.四神煎治療類風濕關節(jié)炎50例臨床觀察[J].北京中醫(yī)藥大學學報，2008，31（7）：490-493，498.

[3] 中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院.岳美中醫(yī)話集（增訂本）[M].北京：中醫(yī)古籍出版社，1984：57.

[4] 曹煒，何夏秀，葛琳，等.馮興華運用四神煎治療類風濕關節(jié)炎經(jīng)驗[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2008，15（5）：91-92.

[5] 陳西平，周宜，徐薇，等.四神煎鎮(zhèn)痛和抗炎作用的實驗研究[J].山東中醫(yī)雜志，2008，27（7）：481-482.

[6] 李愛峰，李賽.四神煎加味治療活動期類風濕性關節(jié)炎療效觀察[J].廣西中醫(yī)學院學報，2010，13（2）：33-34.

[7] 李賽.四神煎加味治療活動期類風濕關節(jié)炎的臨床及實驗研究[D].濟南：山東中醫(yī)藥大學，2007.

[8] 劉健，縱瑞凱，余學芳，等.類風濕關節(jié)炎活動期患者血小板參數(shù)、P-選擇素和血小板超微結(jié)構(gòu)的變化及新風膠囊對其的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2008，23（12）：1090-1094.

[9] 馬俊福，朱躍蘭，侯秀娟，等.不同劑量四神煎對膠原誘導性關節(jié)炎大鼠炎性細胞因子及肝腎功能的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（8）：2949-2954.

[10] GOLDBLATT F，ISENBERG DA.New therapies for rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Immunol，2005，140（2）：195-204.

[11] 于子涵，劉英.JAK-STAT1信號通路及細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白-1在類風濕關節(jié)炎中的研究進展[J].風濕病與關節(jié)炎，2014，3（4）：66-69.

[12] 王宇，陳鋼，駱世忠，等.四神煎加味對佐劑性關節(jié)炎大鼠血清白介素-6及一氧化氮的影響[J].成都中醫(yī)藥大學學報，2004，27（1）：30-31.

[13] 劉端勇，徐榮，黃敏芳，等.四神丸調(diào)節(jié)結(jié)腸炎大鼠PP結(jié)T細胞亞群及Treg/Th17間平衡的作用機制[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（3）：107-111.

[14] ASCHOFF J.Annual rhythma in man[M].New York & London：Plenum，1981：475-487.

[15] 潘崢，周彩云，唐今揚，等.鶴膝風發(fā)病特點及中醫(yī)證候臨床研究[J].山東中醫(yī)藥大學學報，2016，40（1）：34-36.

[16] 樊相軍，高永富.房定亞教授應用四神煎治療多種膝關節(jié)炎[J].中醫(yī)藥研究，2001，17（4）：1.

[17] 李治斌，申楊勇，孫建峰，等.四神煎加減治療膝關節(jié)鏡術后患膝腫痛療效觀察[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2011，17（11）：1268，1275.

[18] 宋永剛.《本經(jīng)》黃芪功效釋義[N].中國中醫(yī)藥報，2011-08-26（004）.

[19] 林愛華，李予蓉.黃芪對小鼠免疫功能的影響[J].第四軍醫(yī)大學學報，2003，24（17）：1532.

[20] 楊沁，陳敏珠.黃芪總苷的抗炎與鎮(zhèn)痛作用及其作用機制[J].安徽醫(yī)科大學學報，2000，35（5）：376.

[21] 王貴，黃晶，徐慧慧，等.高遷移率族蛋白1和Treg細胞與類風濕關節(jié)炎相關性的研究進展[J].風濕病與關節(jié)炎，2016，5（7）：60-64.

[22] 吳維佳，龐璐，胡曰紅，等.鐵皮石斛對小鼠免疫功能的影響[J].湖南中醫(yī)雜志，2012，28（2）：113-114.

[23] 林莉.鐵皮石斛與玉竹抗疲勞作用的比較研究[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，25（2）：127-129.

[24] LEIPE J，SKAPENKO A，LIPEKY PE，et al.Regulatory T cells in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2005，7（3）：93-99.

[25] 李小川，郭勝民，孫海燕，等.懷牛膝總皂苷鎮(zhèn)痛作用研究[J].陜西醫(yī)學雜志，1999，28（12）：735-736.

[26] 李滿意，婁玉鈐.類風濕關節(jié)炎的中醫(yī)源流[J].風濕病與關節(jié)炎，2016，5（7）：43-49.

[27] 于天一，孔慶喜，陳麗姝，等.類風濕關節(jié)炎的病理機制淺析[J].黑龍江醫(yī)藥，2014，27（1）：98-102.