王蕊 何玉秀

1河北師范大學(xué)體育學(xué)院人體運(yùn)動生物信息測評河北省重點實驗室（河北石家莊 050024）

2河南師范大學(xué)體育學(xué)院（河南新鄉(xiāng) 453007）

肥胖及其相關(guān)代謝性疾病如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、脂肪肝等不僅影響個體壽命及生活質(zhì)量，也給社會造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。從能量平衡角度理解，肥胖是由于能量過剩導(dǎo)致脂肪在脂肪細(xì)胞內(nèi)儲存過多造成的。眾所周知，運(yùn)動是有效減肥的基本措施之一，這不僅表現(xiàn)在運(yùn)動過程中直接消耗能量，而且還有運(yùn)動后的持續(xù)消耗能量效應(yīng)。運(yùn)動誘導(dǎo)的白色脂肪組織棕色化（beiging of white adipose tissue）即可增加脂肪組織適應(yīng)性產(chǎn)熱以持續(xù)消耗能量。

脂肪組織中的免疫細(xì)胞除了可以引起低度代謝性炎癥與胰島素抵抗外[1]，還可以通過誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化而調(diào)節(jié)能量代謝[2]。其中巨噬細(xì)胞在運(yùn)動誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化過程中可能發(fā)揮重要作用。

1 白色脂肪組織棕色化的概念和意義

通常把哺乳類動物體內(nèi)脂肪分為兩種：白色脂肪組織（white adipose tissue,WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue,BAT）。白色脂肪組織中出現(xiàn)類似棕色樣脂肪細(xì)胞的過程即為白色脂肪組織棕色化，這種類似棕色樣脂肪細(xì)胞又稱米色脂肪細(xì)胞（beige adipocyte），此組織又稱米色脂肪組織（beige adipose tissue)[3]。米色脂肪細(xì)胞與典型棕色脂肪細(xì)胞的區(qū)別在于前者只有受到寒冷、運(yùn)動或β腎上腺素受體激動劑等刺激時，細(xì)胞內(nèi)線粒體才能表達(dá)解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1,UCP1)，脂肪組織適應(yīng)性產(chǎn)熱增加，從而消耗能量[4-6]。米色脂肪細(xì)胞內(nèi)含多房脂滴和大量線粒體，區(qū)別于白色脂肪細(xì)胞的單房大脂滴和少量線粒體的特點[3]。

米色脂肪細(xì)胞有多種發(fā)育途徑，一種是通過成熟的白色脂肪細(xì)胞的分化轉(zhuǎn)移而來[7,8]；另一種直接由固定的早期B細(xì)胞發(fā)育因子2和血小板衍生生長因子受體α陽性的（EBF2+PDGFRα+）前體脂肪細(xì)胞分化形成[9,10]；也有研究認(rèn)為其與平滑肌細(xì)胞有一定的同源性[11]。結(jié)果不一致的原因可能是實驗技術(shù)有限或不同，也有可能是轉(zhuǎn)移和直接分化同時存在，但脂肪細(xì)胞是否經(jīng)歷過米色刺激不得而知，比如，實驗取材時白色脂肪細(xì)胞可能已接受過棕色化趨向的刺激，又或者預(yù)編碼的米色細(xì)胞脂肪細(xì)胞假扮成白色脂肪細(xì)胞存在，當(dāng)有適宜刺激時才表現(xiàn)出米色的表型[12]。關(guān)于米色脂肪細(xì)胞標(biāo)記物的研究，Wu等[13]分析嚙齒類動物腹股溝皮下脂肪組織中出現(xiàn)Tbx1、Tmem26和CD137即為米色脂肪細(xì)胞；Ussar等[14]認(rèn)為米色脂肪細(xì)胞表面標(biāo)志為質(zhì)子輔助氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（proton assistant amino acid transporter-2,PAT2），但Garcia等[15]認(rèn)為在體實驗因刺激強(qiáng)度、年齡等因素的差異會限制這些標(biāo)記物的作用，調(diào)節(jié)生熱的標(biāo)記物UCP1、誘導(dǎo)細(xì)胞死亡DNA片斷化因子a樣效應(yīng)因子A（Cell Death-Inducing DFFA-Like Effector A,CIDEA）和細(xì)胞色素C氧化酶VIIIb亞基（Cytochrome C Oxidase Subunit VIIIb,Cox8b）是評價活體生物白色脂肪棕色化的最佳選擇。

棕色和米色脂肪細(xì)胞組織內(nèi)含大量線粒體并表達(dá)UCP1，可以消耗能源底物產(chǎn)生熱量，因此在治療肥胖及2型糖尿病等代謝性疾病中受到關(guān)注。人體內(nèi)棕色脂肪組織一直被認(rèn)為只存在于嬰兒和兒童期，但是用18F氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層掃描技術(shù)可觀測到成年人體內(nèi)也存在棕色脂肪組織[16,17]，且其含量與年齡呈負(fù)相關(guān)，老年人群體內(nèi)棕色脂肪含量與BMI也呈負(fù)相關(guān)[18]。白色脂肪組織中出現(xiàn)米色脂肪細(xì)胞后，不僅起到消耗能量的作用，還可以對白色脂肪組織進(jìn)行改造重塑，包括微血管、交感神經(jīng)纖維增多，改善脂肪組織纖維化及提高胰島素敏感性等，有助于調(diào)節(jié)全身能量消耗和糖脂穩(wěn)態(tài)[19]。因此，誘導(dǎo)機(jī)體白色脂肪組織棕色化和激活棕色脂肪組織將是治療和預(yù)防肥胖及相關(guān)代謝性疾病的有價值研究方向。

2 巨噬細(xì)胞對白色脂肪組織棕色化的影響

白色脂肪組織中除了成熟的脂肪細(xì)胞外，還有血管基質(zhì)部分（stromal vascular fraction,SVF）細(xì)胞，包括內(nèi)皮細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞和各種免疫細(xì)胞。免疫細(xì)胞中巨噬細(xì)胞因數(shù)量和功能的優(yōu)勢，對調(diào)節(jié)能量代謝平衡具有重要作用。在健康小鼠和人體中，巨噬細(xì)胞的數(shù)量大約占脂肪組織中SVF細(xì)胞總數(shù)的10%～15%，而肥胖者體內(nèi)可達(dá)到45%～60%，且巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha,TNFα）等炎性因子可能是代謝性炎癥最初的貢獻(xiàn)者[20]。

肥胖形成過程中，脂肪組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞位置發(fā)生改變，并從抗炎表型轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺妆硇?，即從M2型轉(zhuǎn)變?yōu)榉逝謺r的M1型為主[21]。轉(zhuǎn)變機(jī)制有兩種理論解釋，一種認(rèn)為是血液循環(huán)中單核細(xì)胞受到誘導(dǎo)并浸入脂肪組織后轉(zhuǎn)變而來，即經(jīng)典炎癥刺激引起的單核細(xì)胞募集[22]；另一種認(rèn)為是由白介素4（interleukin-4，IL-4）介導(dǎo)脂肪組織中固有巨噬細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)變[23]。前者的優(yōu)點是大量巨噬細(xì)胞在組織中聚集發(fā)揮作用，但這種方式代價較大，需要血液循環(huán)池的補(bǔ)充維持；相反，IL-4介導(dǎo)的2型炎癥的局部增殖對骨髓代償要求較低。對ob/ob小鼠注射氯磷酸二鈉脂質(zhì)體消除血液中的單核細(xì)胞后，脂肪組織固有巨噬細(xì)胞仍具有增殖能力，單核細(xì)胞趨化因子1（monocyte chemotactic pro?tein-1,MPC-1）與巨噬細(xì)胞相應(yīng)的趨化因子受體2（CC chemokine receptor type 2,CCR2）結(jié)合刺激脂肪組織中固有巨噬細(xì)胞增殖，這種增殖并不依賴于單核細(xì)胞的募集[24]。

脂肪組織中巨噬細(xì)胞因局部微環(huán)境變化而表現(xiàn)出不同的表型，這種變化受不同的細(xì)胞信號途徑調(diào)控，巨噬細(xì)胞受體（IL-1R、TNFR、TLR2/4）[25]感受白介素1β（interleukin-1β,IL-1β）、TNF-α、飽和脂肪酸和脂多糖（lipopolysaccharides,LPS）的變化，觸發(fā)IkKβ[26]和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）[27]信號通路，導(dǎo)致核因子kB（Nuelearfactor-kappaB,NF-kB）、c-JNK、干擾素調(diào)節(jié)因子 3（interferon regulatory fac?tor-3,IRF3)和干擾素調(diào)節(jié)因子 5（interferon regulato?ry factor-5,IRF5)活化使巨噬細(xì)胞表型為M1型，促炎基因表達(dá)增加并產(chǎn)生炎癥因子；Th2型細(xì)胞分泌IL-4通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子6（signal transducers and activators of tranion,STAT6）信號途徑和轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome prolifer?ator-activated receptorgamma,PPARγ）、過氧化物酶體增殖物激活受體δ（peroxisome proliferator-activated re?ceptorgamma,PPARδ）和 Krüppel樣因子 4（Krüppellike factor4,KLF4）等調(diào)節(jié)使巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為M2型[28]，一方面和調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞共同作用分泌白介素10（interleukin-10,IL10）增加脂肪組織胰島素敏感性，另一方面可直接分泌兒茶酚胺類物質(zhì)促使棕色脂肪活化和米色脂肪形成，增加產(chǎn)熱和能量消耗[29]。M2表型產(chǎn)生抗炎蛋白包括Ym1、精氨酸酶1和IL-10[22]，M1表型則產(chǎn)生大量促炎因子，分泌TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthesis,iNOS）和IL-6[21]。

2.1 巨噬細(xì)胞M M1 1表型對白色脂肪棕色化的影響

小鼠高脂飲食后，巨噬細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄輔助因子受體相互作用蛋白140（（receptor-interacting protein140,RIP140）明顯增加，可通過NF-kB信號通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤WAT并向M1型轉(zhuǎn)化形成胰島素抵抗，而當(dāng)巨噬細(xì)胞RIP140降低時，M1表型減少并轉(zhuǎn)為M2表型時促使WAT棕色化[30]。M1巨噬細(xì)胞還可通過整合素α4與脂肪細(xì)胞的血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell ad?hesion molecule-1,VCAM-1）結(jié)合，兩者粘合加劇巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，使脂肪細(xì)胞激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ex?tracellular regulated protein kinases,Erk）信號通路以抑制UCP1表達(dá)，抑制皮下白色脂肪組織棕色化以降低脂肪消耗速度；而敲除或藥物作用抑制整合素α4后，冷刺激下肥胖癥小鼠UCP1表達(dá)增加[31]。高脂飲食誘導(dǎo)肥胖C57BL/6小鼠皮下脂肪組織中M1巨噬細(xì)胞浸潤，冷刺激下UCP1表達(dá)下降；糖尿病模型KK-Ay小鼠腹腔內(nèi)注射巨噬細(xì)胞清除劑氯磷酸二鈉脂質(zhì)體后，皮下脂肪組織中M1巨噬細(xì)胞明顯下降，TNFα mRNA表達(dá)水平降低，冷刺激后UCP1表達(dá)增加；再將正常C57BL/6小鼠腹腔內(nèi)注射TNFα后，冷刺激下皮下脂肪組織表達(dá)UCP1又減少，研究者由以上三個實驗推斷巨噬細(xì)胞M1引起的脂肪組織炎癥可抑制脂肪細(xì)胞UCP1表達(dá)進(jìn)而減少組織能量消耗[32]。后有研究證實M1分泌的TNFα通過抑制cGMP信號通路阻斷白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為米色脂肪細(xì)胞[33]。因此，高脂飲食可使小鼠白色脂肪組織中M1巨噬細(xì)胞浸潤增加并產(chǎn)生細(xì)胞因子，不僅造成胰島素抵抗而且還抑制脂肪組織棕色化的產(chǎn)生從而降低能量消耗。

2.2 巨噬細(xì)胞M M2 2表型對白色脂肪棕色化的影響

體外實驗認(rèn)為巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞株未受刺激時兒茶酚胺含量較低，脂多糖刺激48小時后，可檢測到酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase,TH）mRNA，細(xì)胞外兒茶酚胺和細(xì)胞內(nèi)多巴胺含量增加，并以NE為主；用兒茶酚胺合成抑制劑α-甲基-副-酪氨酸（α-MPT）則降低細(xì)胞外NE水平；巨噬細(xì)胞不僅產(chǎn)生去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），也表達(dá)β2腎上腺素受體，NE與β2腎上腺素受體結(jié)合可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化，形成旁分泌環(huán)自動調(diào)節(jié)兒茶酚胺類分泌水平[34]。2011年，Nguyen等[35]用M2巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)基培養(yǎng)3T3-L1脂肪細(xì)胞，可導(dǎo)致脂滴包被蛋白和激素敏感性脂肪酶磷酸化，以說明M2巨噬細(xì)胞有助于脂肪細(xì)胞內(nèi)甘油三脂分解；小鼠在體實驗中，短時間冷刺激可增加WAT和肩胛間BAT中M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量，并產(chǎn)生TH，以合成兒茶酚胺促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞內(nèi)甘油三酯分解，游離脂肪酸被轉(zhuǎn)運(yùn)入棕色脂肪細(xì)胞與β3腎上腺素受體結(jié)合增加產(chǎn)熱以消耗能量，說明M2巨噬細(xì)胞在適應(yīng)性產(chǎn)熱過程中發(fā)揮重要作用。2014年，該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞分泌IL4，通過IL-4/IL-13-STAT6信號通路使小鼠腹股溝皮下脂肪組織巨噬細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化并分泌NE促使米色脂肪細(xì)胞形成[36]。因此，這打破了對于外周NE只有交感神經(jīng)節(jié)后纖維和腎上腺髓質(zhì)分泌的傳統(tǒng)認(rèn)知。但在2017年，F(xiàn)ischer等[37]敲除成年小鼠造血干細(xì)胞TH后，冷刺激下能量消耗沒有改變，腹股溝脂肪組織棕色化也并沒有減少，而且在野生型小鼠體內(nèi)注入IL-4并沒有增加能量消耗，推斷M2型巨噬細(xì)胞不能合成足夠兒茶酚胺類物質(zhì)，并不是引起脂肪細(xì)胞代謝或適應(yīng)性產(chǎn)熱的直接原因。同年，Zhang等從骨髓中分離出M2巨噬細(xì)胞，間隔一周分兩次注入高脂飲食誘導(dǎo)肥胖C57BL/6N小鼠尾靜脈內(nèi)，第二次注射后一周發(fā)現(xiàn)小鼠腹股溝皮下脂肪組織明顯減少，附睪和皮下脂肪細(xì)胞縮小，附睪脂肪組織中M2巨噬細(xì)胞比例和UCP1表達(dá)增加[38]。關(guān)于M2巨噬細(xì)胞對白色脂肪組織棕色化的影響除去NE的作用外，是否還存在其他的分子作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

因此，脂肪組織中的巨噬細(xì)胞與白色脂肪組織棕色化有一定的相關(guān)性，有可能為肥胖的治療提供有效的新靶點。

3 運(yùn)動對白色脂肪組織棕色化的影響

機(jī)體內(nèi)的白色脂肪組織主要包括皮下脂肪（subcu?taneous WAT,sWAT）和內(nèi)臟脂肪（visceral WAT,vWAT），分布有明顯的性別差異，男性通常腹部脂肪較多，而女性則在臀部和腿部皮下脂肪較多[39]。過多的vWAT可增加胰島素抵抗和2型糖尿病的風(fēng)險[40]。對于人類，由于脂肪組織活檢技術(shù)創(chuàng)傷性的限制，運(yùn)動影響白色脂肪棕色化研究結(jié)果較少。有研究對47名健康男性進(jìn)行6個月的運(yùn)動干預(yù)后，其大腿脂肪組織活檢顯示棕色化標(biāo)志物PRDM16、TBX1、TMEM26和CD137與運(yùn)動前無顯著性差異[41]，原因可能是這些指標(biāo)并不適合評價人類脂肪組織棕色化，或取材的部位并不是出現(xiàn)棕色化的位置[42]。但是，人類在某些疾病狀態(tài)下確實存在白色脂肪棕色化的過程，嗜鉻細(xì)胞瘤的病人在腎周和大網(wǎng)膜脂肪組織中出現(xiàn)棕色化[43,44]；嚴(yán)重?zé)齻∪似は轮境霈F(xiàn)棕色化，并可能與免疫細(xì)胞聚集、交感神經(jīng)興奮和去甲腎上腺素的分泌有關(guān)[45,46]；癌癥惡病質(zhì)狀態(tài)下也可以出現(xiàn)皮下脂肪組織棕色化[47]。但運(yùn)動是否可以誘導(dǎo)人體白色脂肪組織棕色化仍需進(jìn)一步的研究。

相比較而言，這方面的動物研究取得較多的成果。初步證實運(yùn)動可通過增加脂肪組織交感神經(jīng)的分布，下丘腦釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子、骨骼肌釋放細(xì)胞因子，如irisin、metrnl[33,48-50]、肌肉抑制因子和β氨基異丁酸等誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化[51]，以消耗能量減少脂肪堆積。C57BL/6小鼠自主跑轉(zhuǎn)輪11天后（總運(yùn)動量為70±8 km）sWAT中出現(xiàn)米色脂肪細(xì)胞標(biāo)記基因Prdm16、PGC1α、Cidea，胞內(nèi)含多房脂滴，脂肪組織耗氧量增加[40]；8周跑臺運(yùn)動（15m/min,40min/day,5d/week）后附睪脂肪細(xì)胞內(nèi)線粒體、PGC1α及UCP1增加[48]。6周齡SD雄性大鼠適應(yīng)性訓(xùn)練1周，再經(jīng)過8周跑臺訓(xùn)練后（28 m/min,60 min/d,5 d/week），腹股溝sWAT出現(xiàn)棕色化現(xiàn)象，但附睪vWAT中不明顯[52]；4周齡雄性SD大鼠8周高脂飲食誘導(dǎo)建立肥胖模型，進(jìn)行8周跑臺運(yùn)動（17 m/min,45 min/d,約66%VO2max）后，腹股溝sWAT出現(xiàn)棕色化現(xiàn)象，但腹膜后及腎周vWAT未見此現(xiàn)象[53]；10周齡雄性SD大鼠進(jìn)行1周的急性跑臺運(yùn)動后（18 m/min,60 min/d,5 d/week,約60%VO2max），腹膜后和附睪周圍vWAT內(nèi)出現(xiàn)UCP1表達(dá)增加。而6周齡SD大鼠完成8周遞增負(fù)荷爬梯訓(xùn)練后（初始負(fù)荷：50%體重，每次遞增30 g，直到完成8次爬梯訓(xùn)練或無法完成整個爬梯高度，每3天進(jìn)行1次），腹股溝sWAT和附睪vWAT均無棕色化現(xiàn)象[52]。綜上，運(yùn)動可以誘導(dǎo)嚙齒類動物白色脂肪組織棕色化，并有部位差異性。運(yùn)動誘導(dǎo)腹股溝sWAT棕色化，但對vWAT的影響結(jié)果并不一致，其原因可能與取材位置有關(guān)，也可能與不同部位的脂肪細(xì)胞代謝、分化和凋亡的差異性[54,55]有關(guān)。

4 運(yùn)動對脂肪組織巨噬細(xì)胞的影響

規(guī)律性運(yùn)動可減少慢性代謝性及心血管疾病，部分原因可歸因于運(yùn)動的抗炎作用[56]。雖然某些運(yùn)動會增加炎癥介質(zhì)如TNFα、IL1β和C反應(yīng)蛋白的釋放，但其只發(fā)生在馬拉松、鐵人三項等極限運(yùn)動后，與機(jī)體肌肉損傷甚至內(nèi)毒素增加有關(guān)[57]，大多數(shù)情況下運(yùn)動發(fā)揮其抗炎作用。有研究認(rèn)為運(yùn)動改善脂肪組織炎癥狀態(tài)與抑制脂肪組織中巨噬細(xì)胞浸潤或/和巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換有關(guān)[58]。

無論急性運(yùn)動還是長期運(yùn)動均對脂肪組織巨噬細(xì)胞產(chǎn)生影響（見表1）。急性運(yùn)動雖然未引起脂肪組織巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯改變，但對其亞型產(chǎn)生影響，出現(xiàn)從促炎M1表型向抗炎M2表型的轉(zhuǎn)變。這可能與運(yùn)動刺激的量沒有達(dá)到一定程度有關(guān)，也可能因為巨噬細(xì)胞數(shù)量的改變需要一定的周期。長期運(yùn)動干預(yù)后脂肪組織巨噬細(xì)胞數(shù)量和表型均有所改變，進(jìn)一步證實長期運(yùn)動刺激可通過巨噬細(xì)胞的改變發(fā)揮降低脂肪組織炎癥狀態(tài)的作用。這些研究中運(yùn)動干預(yù)對象以嚙齒類動物居多，并局限在附睪內(nèi)臟脂肪組織，而人體研究則局限于腹部皮下脂肪；運(yùn)動干預(yù)方式均為游泳或跑臺，運(yùn)動強(qiáng)度以中等持續(xù)運(yùn)動為主。未來研究可關(guān)注運(yùn)動對不同部位脂肪組織中巨噬細(xì)胞的影響結(jié)果是否一致，也可嘗試改變運(yùn)動強(qiáng)度及運(yùn)動方式如抗阻性運(yùn)動來全面觀察運(yùn)動對脂肪組織巨噬細(xì)胞的影響。

表1運(yùn)動對脂肪組織巨噬細(xì)胞的影響

5 巨噬細(xì)胞在運(yùn)動誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化中的可能作用

冷刺激下正常健康嚙齒類動物的皮下白色脂肪組織易出現(xiàn)UCP1的表達(dá)，而高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠UCP1表達(dá)減少。這與白色脂肪組織巨噬細(xì)胞數(shù)量及表型的轉(zhuǎn)變有密切關(guān)系，隨之巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子改變影響白色脂肪組織適應(yīng)性產(chǎn)熱。嚙齒類動物進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)后，白色脂肪組織也會出現(xiàn)UCP1的表達(dá)，無論皮下還是內(nèi)臟脂肪組織均有證實；而運(yùn)動能減少附睪脂肪組織巨噬細(xì)胞數(shù)量并改變表型以改善局部代謝性炎癥狀態(tài)，是否可以猜想巨噬細(xì)胞在運(yùn)動誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化的過程中發(fā)揮一定的作用，因為皮下脂肪組織[66]和肩胛棕色脂肪組織受交感神經(jīng)支配較多，而目前研究并沒有認(rèn)為內(nèi)臟脂肪組織含有豐富的交感神經(jīng)支配。

關(guān)于運(yùn)動對脂肪組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的影響機(jī)制中，某些細(xì)胞因子起到重要作用。其一，如Metrnl，又稱Meteorin-like，曾因其不同的功能被稱為Cometin、Sub?fain或IL-39，后有學(xué)者建議統(tǒng)一用Metrnl作為其基因唯一編碼的蛋白質(zhì)[67]。機(jī)體運(yùn)動后骨骼肌中PGC-1α4表達(dá)增加使Metrnl蛋白上調(diào)，后者不直接作用于脂肪細(xì)胞，而是誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)入脂肪組織中并分泌IL-4和IL-13，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型，產(chǎn)生去甲腎上腺素促進(jìn)米色脂肪生熱作用[36]，促進(jìn)皮下和附睪白色脂肪組織棕色化[50]。其二，如脂聯(lián)素，是脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，從多方面發(fā)揮作用以對抗一系列的肥胖相關(guān)問題，如胰島素抵抗、心血管疾病和癌癥等。有研究認(rèn)為脂聯(lián)素增加可促進(jìn)固有巨噬細(xì)胞向抗炎的M2型轉(zhuǎn)換并增殖以誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化[68]。

6 總結(jié)與展望

能量攝入過多增加白色脂肪細(xì)胞儲存甘油三酯從而使脂肪組織形態(tài)和功能發(fā)生變化，可引發(fā)代謝性炎癥及胰島素抵抗。白色脂肪組織中不均勻分散出現(xiàn)米色脂肪細(xì)胞將增加機(jī)體適應(yīng)性產(chǎn)熱以消耗能量，從而改善脂肪組織功能紊亂，可成為治療或預(yù)防肥胖及相關(guān)疾病的一個重要靶點。運(yùn)動可使脂肪組織中巨噬細(xì)胞數(shù)量和表型發(fā)生改變，巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子影響白色脂肪組織棕色化，因此認(rèn)為巨噬細(xì)胞在運(yùn)動誘導(dǎo)白色脂肪棕色化中發(fā)揮一定作用，具體的影響機(jī)制有待深入探究。而運(yùn)動處方包含許多要素，對脂肪組織巨噬細(xì)胞和白色脂肪棕色化的影響是否存在運(yùn)動形式差異性及運(yùn)動量-效關(guān)系也需要更加明確。

另外，通常用UCP1作為對白色脂肪組織棕色化產(chǎn)熱效應(yīng)的評價，近來有研究發(fā)現(xiàn)肌酸和磷酸肌酸的無效循環(huán)也是另外的產(chǎn)熱途徑，因此對于白色脂肪組織棕色化的評價指標(biāo)有待于完善和全面。