● 黃志源 謝 彬 陳進(jìn)東 夏玉平 楊福龍 唐 豐 謝加獎 蘇志斌 謝彥穎 劉珂君

高泌乳素血癥是抗精神病藥的常見副反應(yīng)，不僅給精神障礙患者帶來新的健康問題，如月經(jīng)不調(diào)、泌乳、性功能障礙等，同時也降低其治療的依從性。臨床上需要安全、有效的治療方法。在臨床實(shí)踐中，筆者發(fā)現(xiàn)中藥在治療高泌乳素血癥尤其是改善月經(jīng)不調(diào)具有較好的療效。本文以溴隱亭為對照進(jìn)行臨床研究，探討二者對抗精神病藥所致高泌乳素血癥患者泌乳素及月經(jīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1一般資料觀察對象為2014年6月至2016年12月在我院住院或門診就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的女性患者60例，隨機(jī)分為對照組30例和治療組30例。年齡范圍18～45歲區(qū)間，其中治療組年齡(33.6±6.6)歲；對照組年齡(32.8±6.4)歲。治療組臨床癥狀：月經(jīng)紊亂17例、溢乳10例、性欲低下3例；對照組臨床癥狀：月經(jīng)紊亂18例、溢乳9例、性欲低下3例。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組在年齡、臨床癥狀方面無統(tǒng)計學(xué)差異，(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[1]《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]高泌乳素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)擬訂：(1)臨床癥狀臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂(月經(jīng)量少、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng))、不孕、溢乳(包括自發(fā)溢乳和擠壓溢乳)、性欲低下。(2)生化參數(shù)：血清泌乳素(PRL)>25ng/ml；卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)降低。(3)生化參數(shù)必備，臨床癥狀具備1項(xiàng)或1項(xiàng)以上可診斷。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，女性，年齡在18～45歲之間，正接受抗精神病藥治療。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①妊娠期、哺乳期及停止哺乳半年之內(nèi)者；②有垂體瘤、空蝶鞍綜合征、顱咽管瘤等器質(zhì)性疾病者；③長期服用大劑量的雌激素、避孕藥、降壓藥利血平等、外周多巴胺受體阻斷劑嗎丁啉及西咪替丁等等；④合并甲減、腎功能不全、肝硬化及其他心、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；⑤合并有其他婦科內(nèi)分泌疾病，如多囊卵巢綜合征等；

1.5剔除標(biāo)準(zhǔn)或脫落標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入的病例和雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而未按試驗(yàn)方案規(guī)定治療的病例，予以剔除。②納入病例出現(xiàn)嚴(yán)重疾病及不良事件，或出現(xiàn)并發(fā)癥不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)，自行退出的病例，作為脫落處理。

1.6治療方法

1.6.1 治療組 入組后口服自擬益麥桃紅顆粒(藥物組成：益母草20g，炒麥芽30g，桃仁10g，紅花10g，當(dāng)歸10g，川芎10g，熟地15g，白芍15g，菟絲子15g，枸杞15g，牛膝10g，甘草5g。)用法：將以上藥方按湯劑相當(dāng)量以顆粒劑形式裝袋備用，每日1劑，分2次沖服，自月經(jīng)周期第7天起(月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)患者納入后)開始服藥，連服7天停1天，服至月經(jīng)來潮時停藥，月經(jīng)干凈后繼續(xù)服藥。

1.6.2 對照組 口服溴隱亭片劑(2.5mg/片)，初始劑量1.25mg，每日1次，如無不良反應(yīng)3天后改為2.5mg，每日1次，服用3天后再改為2.5mg，每日3次，均為餐中服藥。當(dāng)血清泌乳素降至正常后可酌情減量，最小維持量為2.5mg/d。兩組均治療1個月后評定臨床療效。

1.7療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《婦產(chǎn)科疾病診斷治愈標(biāo)準(zhǔn)》制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：經(jīng)治療后血清PRL值降至正常范圍，月經(jīng)規(guī)律或不孕者懷孕，溢乳停止，其他伴隨癥狀消失；顯效：經(jīng)治療血清PRL值明顯下降，月經(jīng)量基本正常，溢乳明顯減少，其他伴隨癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失；有效：經(jīng)治療血清PRL值有所下降，月經(jīng)量略增多，閉經(jīng)者月經(jīng)來潮，溢乳減少，其他伴隨癥狀好轉(zhuǎn)；無效：經(jīng)連續(xù)治療，血清PRL值變化不大或反而升高，仍有月經(jīng)不調(diào)，溢乳時有發(fā)生，伴隨癥狀改善不明顯。

2 結(jié)果

2.1治療前后血清泌乳素水平與本組治療前比較，兩種治療方案均能顯著降低抗精神病藥所致高泌乳素血癥患者血清泌乳素水平(P<0.01)，療效顯著；與對照組同期比較，P>0.05，提示治療1個月后兩組血清泌乳素水平無顯著差異，療效相當(dāng)。

表1 兩組患者治療前后血清泌乳素變化比較

注：與本組治療前比較，▲P<0.01；與對照組同期比較，*P>0.05。

2.2兩組療效比較經(jīng)秩和檢驗(yàn)，治療4周后，治療組與對照組兩組臨床療效比較P>0.05，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

表2 治療前一個月后臨床療效對比(例·%)

注：經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組臨床療效比較,P>0.05。

2.3安全性評估在臨床觀察期間，兩者均未出現(xiàn)明顯副反應(yīng)，無病例脫落或中途退出。

3 討論

高泌乳素血癥是指非妊娠期產(chǎn)后停止哺乳6個月后由于各種原因所致外周血清泌乳素水平高于25μg/L，造成下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)的疾病。臨床上出現(xiàn)月經(jīng)量少、稀發(fā)甚至閉經(jīng)，伴溢乳、不孕或習(xí)慣性流產(chǎn)等癥狀的臨床綜合征[1，2]。

在抗精神病藥中，無論是典型的酚噻嗪類、丁酰苯類抗精神病藥還是利培酮、氨磺必利等非典型抗精神病藥，均可導(dǎo)致血清泌乳素水平的升高。抗精神病藥所致高泌乳素血癥的發(fā)生與性別、年齡、藥物種類及劑量等相關(guān)?，F(xiàn)代精神藥理學(xué)的研究指出，所有典型和某些非典型抗精神病藥導(dǎo)致患者血泌乳素升高，其機(jī)理可能是抗精神病藥阻斷DA(尤其是D2)受體，使泌乳素抑制激素降低所致[3，4]。對其干預(yù)的方法包括減量、換藥、加用對抗藥物，西藥目前仍首選選擇性多巴胺激動劑溴隱亭，但其副反應(yīng)也較為明顯，可能出現(xiàn)惡心、幻覺、頭暈、頭痛、鼻塞、便秘等不良反應(yīng)，近年新合成的一種特異性多巴胺D2受體激動劑麥角卡林，相較于溴隱亭具有副反應(yīng)少、耐受性好及作用持續(xù)的優(yōu)勢，但兩者價格均較為昂貴，且基于其作用機(jī)制有引發(fā)精神病性癥狀波動之憂。雖然本研究未出現(xiàn)明顯副反應(yīng)，考慮與本研究觀察時間較短、樣本量較少有關(guān)。

中醫(yī)古代醫(yī)籍中無高泌乳素血癥的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”“乳汁自出”；男性可歸于“乳核”“溢乳”“陽痿”等范疇。高泌乳素血癥的病因復(fù)雜，溢乳、月經(jīng)不調(diào)為其特征性表現(xiàn)[5]。古代醫(yī)家認(rèn)為經(jīng)乳同源，皆為陰血化生，“上為乳汁，下為血水”，受沖任二脈的調(diào)節(jié)，若脾氣虛弱，統(tǒng)攝無權(quán)，心氣不足，血脈無力下注入沖任血海，則反上逆為乳汁；清代王旭高認(rèn)為“乳汁血之所化，無子而乳房膨脹，亦下乳汁，非血之有余，乃不循其道為月水，反隨肝氣上入乳房，變?yōu)槿橹?；中醫(yī)藏象理論認(rèn)為，腎藏精，為先天之本，而沖、任、督一源三岐，皆起于胞宮，沖為血海，任主胞宮，與腎經(jīng)氣血相通，都受腎陰、腎陽的功能調(diào)節(jié)[6]。故大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，高泌乳血癥為肝郁、脾虛、腎虛、氣血逆亂、沖任功能失調(diào)所致。牟新霞等[7]通過分析1996年1月至2015年12月收錄在中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)高泌乳素血癥辨證分型前三名為腎虛肝郁、肝郁、氣滯血瘀，核心用藥前5位為：白芍、柴胡、當(dāng)歸、麥芽、茯苓。郭秀、鄭慧穎等人的研究[8，9]得出類似的結(jié)果，認(rèn)為高泌乳素血癥的中醫(yī)治則宜疏肝健脾補(bǔ)腎、活血養(yǎng)血調(diào)經(jīng)。

中藥對降低泌乳素水平的功效早有報道。鄭學(xué)菊[10]通過高泌乳素血癥模型動物研究發(fā)現(xiàn)，“加味逍遙散”具有較好的降低動物模型泌乳素水平的作用。宓偉毅[11]以“星夏調(diào)經(jīng)湯”為基礎(chǔ)方辨治高泌乳素血癥、孫炳玉[12]等以麥柴四物湯治療肝郁型高泌乳素血癥不孕癥均發(fā)現(xiàn)中藥能顯著降低泌乳素水平的同時，對高泌乳素血癥伴發(fā)的閉經(jīng)、溢乳、不孕等具有良好的療效。陳難[13]的研究也發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方在改善高泌乳素血癥患者的臨床癥候方面優(yōu)于溴隱亭，在降低泌乳素方面與溴隱亭療效相當(dāng)。目前治療抗精神病藥所致高泌乳素血癥的臨床研究較少見。顧培等人[14]的研究研究發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯對奧氮平所致的高催乳素血癥具有較好的療效，且對精神病性癥狀無明顯的影響，具有較好的安全性。

本研究所采用自擬益麥桃紅顆粒為本院治療協(xié)定基礎(chǔ)方，以補(bǔ)益脾腎、活血調(diào)經(jīng)為基本治則，本方以桃紅四物湯化裁，補(bǔ)益中寓以活血化瘀生新，益母草、牛膝均為經(jīng)產(chǎn)要藥，常治婦女血瘀經(jīng)產(chǎn)諸癥，兩藥配伍，其效力俱增。結(jié)合現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究，加以具有降泌乳素作用之炒麥芽[15，16]及具有類雌激素樣作用的菟絲子[17]、具有調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—性腺軸的功能的枸杞[18]，將西醫(yī)的“下丘腦—垂體—卵巢軸”理論與中醫(yī)的“腎氣—天癸—沖任—胞宮軸”理論結(jié)合，在西醫(yī)診斷方法基礎(chǔ)上辨證施治，在治療抗精神病藥所致月經(jīng)病、高泌乳素血癥等臨床實(shí)踐中有較好的療效。本研究進(jìn)一步證實(shí)其在降低抗精神病藥所致高泌乳素血癥患者血清泌乳素上具有與溴隱亭同樣的功效，可以替代使用。

本研究只進(jìn)行西醫(yī)疾病的中醫(yī)治法的臨床療效觀察，主要為驗(yàn)證基礎(chǔ)方的普遍有效性，存在樣本量小、觀察周期短等不足，今后需進(jìn)一步多中心、大樣本觀察，并進(jìn)行不同辨證分型、優(yōu)化組方分析及療效持續(xù)性觀察，提煉有效的精煉的治療組方，進(jìn)一步推廣臨床應(yīng)用。