付麗艷 劉卓慧 龍瑞清

突發(fā)性聾(idiopathic sudden sensorineural hearing loss，ISSHL)是耳鼻咽喉科常見急癥之一[1]，多為單耳發(fā)病，可伴有耳鳴和眩暈。目前激素治療被公認為是突發(fā)性聾的標準治療方案[1～3]，激素給藥方式多為口服或靜脈途徑全身給藥，但因全身使用激素可能帶來相關(guān)副作用，近年來經(jīng)鼓室途徑局部給藥治療ISSHL成為臨床研究的方向之一[2, 3]。本研究擬通過開展經(jīng)鼓室內(nèi)與靜脈注射地塞米松治療ISSHL的前瞻性隨機對照研究，比較兩種給藥途徑治療后患者的聽力提高效果，為臨床激素治療突發(fā)性聾提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組 研究對象為2014年1月至2017年10月期間經(jīng)江西省德興市人民醫(yī)院耳鼻咽喉科確診并治療的121例ISSHL患者，納入標準：①診斷標準符合《突發(fā)性聾的診斷和治療指南》(2005，濟南)；②為單耳突發(fā)性聾；③自發(fā)病至接受治療時間小于2周；④年齡大于18歲。排除標準：①外耳、中耳、中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致的其他類型耳聾，以及外傷、藥物、噪聲所致的急性耳聾；②即往有突發(fā)性聾發(fā)作及治療史；③伴有明顯的肝腎功能損害、血液系統(tǒng)疾病、糖尿病及拒絕激素使用者。全部對象按數(shù)字表法隨機分成治療組(鼓室內(nèi)注射地塞米松組，60例)和對照組(靜脈地塞米松給藥組，61例)，治療組中男32例，女28例，年齡18～73歲，平均49.5±10.2歲，左耳37例，右耳23例，伴耳鳴39例，伴眩暈13例，低頻聽力下降型(24例)，高頻聽力下降型21例，全頻聽力下降型15例(包括平坦聽力下降型11例及全聾型4例)；對照組中男35例，女26例，年齡19～76歲，平均46.8±11.5歲，左耳35例，右耳26例，伴耳鳴43例，伴眩暈15例，低頻聽力下降型22例，高頻聽力下降型24例，全頻聽力下降型15例(包括平坦聽力下降型10例及全聾型5例)。兩組在性別、年齡、治療前聽力損失(計受損頻率氣導(dǎo)聽閾均值)與伴隨癥狀等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有患者均于治療后隨訪觀察2月～3年。本研究已獲得江西省德興市人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署研究知情同意書。

1.2治療方法 兩組均接受為期1周的住院治療。兩組間除地塞米松給藥方式不同外，其他所有治療方法及藥物均保持一致。

1.2.1對照組治療方法 低頻聽力下降型及高頻聽力下降型：采用地塞米松注射液(5 mg/支，西南藥業(yè)公司)10 mg加入0.9%生理鹽水50 ml靜脈滴注，1次/天，持續(xù)3～5 d；銀杏葉提取物(金納多，17.5 mg/支，臺灣濟生藥業(yè)公司)35 mg/d溶于0.9%生理鹽水250 ml，靜脈滴注，1次/天，持續(xù)7 d；甲鈷胺(彌可保，0.5 毫克/片，衛(wèi)材中國藥業(yè)公司)片0.5 mg，口服，三次/天，持續(xù)4周；全頻聽力下降型：銀杏葉提取物、甲鈷胺及地塞米松劑量及用法同前述方法，另加用巴曲酶注射液(東菱迪芙，5 BU/支，北京托畢西藥業(yè)公司)5 BU用0.9%生理鹽水稀釋后靜脈給藥，隔天1次，首次劑量加倍，視凝血狀況使用5～7 d(3～4次)不等，血纖維蛋白原低于100 mg/dl或治療期間出現(xiàn)出血及可疑出血時停用。如伴眩暈者常規(guī)給予倍他司汀(敏使朗，6 mg/片，衛(wèi)材中國藥業(yè)公司)12 mg，口服，三次/d。

1.2.2治療組治療方法 治療組均給予地塞米松3～5 mg鼓室內(nèi)注射，1次/天，持續(xù)7 d，每次注射后囑患者保持患耳向上30°平臥30 min，并囑其勿吞咽及說話，以防藥液自咽鼓管排出，術(shù)后注意患耳清潔及干燥。其他用藥方案根據(jù)聽閾曲線分型與對照組一致。

1.3療效評定 全部患者治療前及治療后第1、4及8 w進行純音聽閾檢測，分別比較兩組之間各型治療前后受損頻率的氣導(dǎo)平均聽力提高值。療效評定標準依據(jù)2015年中華醫(yī)學(xué)會制定的《突發(fā)性聾診斷和治療指南》，分為：痊愈：受損頻率聽閾恢復(fù)至正常，或達健耳水平，或達此次患病前水平；顯效：受損頻率平均聽力提高30 dB以上；有效：受損頻率平均聽力提高15～30 dB以上；無效：受損頻率平均聽力改善不足15 dB。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料選用t檢驗，計數(shù)資料選用χ2檢驗，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者有效率比較 治療后1周，治療組總有效率 76.7 % (46/60)，對照組總有效率 71.67%(43/60)，兩組間總有效率差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后4周及8周，兩組總有效率隨時間延長有一定程度提高，但兩組間總有效率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組治療后1、4、8周療效比較(例，%)

2.2不同聽閾曲線類型患者治療前及治療后8周純音聽閾及聽力提高值比較 低頻下降型及高頻下降型患者治療后8周聽力提高值比較，治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)，但兩組間全頻下降型患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組組內(nèi)各型間聽力提高值比較，低頻下降型較其他兩型聽力提高更明顯(P<0.01)(表2)；將治療組與對照組同一型ISSHL合計為低頻下降型(n=46)、高頻下降型(n=45)及全頻下降型(n=30)，治療后聽力提高值分別為23.48±4.52、15.39±8.97及10.73±7.11 dB，低頻下降型治療效果明顯優(yōu)于其他兩型(P<0.01)。

2.3不良反應(yīng) 治療組在治療過程中有5例患者出現(xiàn)一過性眩暈，注射后鼓膜穿刺針孔均愈合良好，無1例發(fā)生外耳及中耳感染；對照組未發(fā)生激素全身應(yīng)用不良反應(yīng)。

3 討論

突發(fā)性聾的病因及發(fā)病機制至今仍有爭議，目前認為自身免疫機制起重要的作用，病毒感染、血管因素、微循環(huán)障礙、血液粘稠度改變、膜迷路破裂等因素也可引起內(nèi)耳功能障礙，其中病毒感染及內(nèi)耳供血障礙可能是最主要原因之一[4,5]。常用的治療措施包括改善內(nèi)耳微循環(huán)、高壓氧促進供氧、營養(yǎng)神經(jīng)、提高免疫力、抗病毒等綜合治療，口服或靜脈應(yīng)用激素治療是主要的治療手段之一[1～3]；激素的主要作用是抗炎和免疫抑制，雖然傳統(tǒng)的全身應(yīng)用類固醇激素的方法簡單，但是由于血-迷路屏障的存在，激素在內(nèi)耳中不能達到足夠的濃度，而長期或/和大劑量全身應(yīng)用激素有可能帶來不良反應(yīng)[6,7]，而局部鼓室注射糖皮質(zhì)激素避免了全身應(yīng)用的不良反應(yīng)，并可獲得濃度更高、持續(xù)時間更長的內(nèi)耳藥物濃度[8]；激素注入鼓室后可迅速通過圓窗滲透進入內(nèi)耳發(fā)揮抗炎作用，是突發(fā)性聾激素治療的另一種可靠的給藥方式[9,10]，研究顯示通過鼓室內(nèi)地塞米松給藥治療突發(fā)性聾與靜脈給藥具有同等的治療效果[11～13]。Jung等[14]回顧性分析了105例ISSHL病例，對照組(53例)僅接受靜脈注射地塞米松10 mg/d，治療5 d，治療組(52例)則在靜脈地塞米松基礎(chǔ)上聯(lián)合鼓室內(nèi)注射地塞米松0.3～0.7 ml/次，隔天1次，共10天，90天后治療組與對照組純音平均聽閾分別為43.6±31.2 及54.8±31.4 dB HL，聽力恢復(fù)率分別為69.8%及57.7%；本研究結(jié)果亦顯示治療組與對照組間總有效率沒有統(tǒng)計學(xué)差異，表明鼓室內(nèi)注射地塞米松治療突發(fā)性聾能取得與靜脈注射相同的療效。

表2 兩組低頻、高頻及全頻下降型患者治療前、治療后8 w平均聽閾(dB HL)及聽力提高值(dB)比較

注：*與對照組相應(yīng)聽閾曲線型比較，P<0.05；△與同組高頻下降及全頻下降型比較，P<0.01

國外學(xué)者Choo等[3]研究發(fā)現(xiàn)低頻下降型ISSHL患者口服激素療效優(yōu)于鼓室內(nèi)注射給藥，而對于高頻下降型，雖鼓室給藥較口服給藥效率更高，但在最終療效上并沒有統(tǒng)計學(xué)差異；這與本研究中鼓室給藥的治療組低頻下降型及高頻下降型患者聽力提高值均優(yōu)于靜脈給藥的對照組有所不同，究其原因，Choo等[3]的研究中，全身給藥組使用潑尼松龍口服，初始劑量60 mg/d，第6日后遞減，療程共10天；鼓室內(nèi)地塞米松給藥組為每周2次，連續(xù)2周，即僅行鼓室內(nèi)注射4次，且兩次注射間隔時間達3～4 d；而地塞米松的半衰期僅為12 h，鼓室內(nèi)注射后外淋巴液濃度在1 h時達到峰值，6～12 h內(nèi)完全消除[15]；本研究設(shè)定鼓室內(nèi)給藥方案為每日1次且連續(xù)注射7天，較“每周2次，連續(xù)2周”的方案應(yīng)能獲得更加連續(xù)且持久的內(nèi)耳藥物濃度效應(yīng)。Chandrasekhar[16]在動物研究中發(fā)現(xiàn)，鼓室內(nèi)注射激素較靜脈給藥能取得更高的內(nèi)耳外淋巴液藥物濃度；激素通過圓窗膜滲入內(nèi)耳外淋巴液后，其濃度在耳蝸底周與頂周之間存在梯度差，底周的濃度最高，因底周為高頻區(qū)，故理論上治療高頻下降型感音神經(jīng)性聾時，鼓室內(nèi)注射應(yīng)較靜脈注射療效更好[17]；雖然局部給藥會產(chǎn)生一定程度的耳蝸藥物濃度梯度差，但當(dāng)連續(xù)規(guī)律每日局部激素注射時，耳蝸頂周的藥物濃度亦能得到持續(xù)有效保障，這可能是文中治療組低頻下降型及高頻下降型ISSHL患者治療后聽力提高值明顯優(yōu)于對照組的原因所在。

低頻下降型突發(fā)性聾是指低頻區(qū)(0.25、0.5及1 kHz)聽力急性下降，而高頻區(qū)(2、4及8 kHz)聽力未受明顯影響的感音神經(jīng)性聾，目前低頻下降型突聾發(fā)病機理尚不明確，多與膜迷路積水相關(guān)，可能是梅尼埃病的早期階段[16, 18]；與之相反，高頻下降型突發(fā)性聾則為高頻區(qū)聽力急性下降而低頻區(qū)聽力未受影響，多伴有內(nèi)耳毛細胞損害[1, 3]；一般認為，低頻下降型治療預(yù)后較高頻下降型更佳[1,3,15,17]，本研究結(jié)果顯示，無論是在治療組或?qū)φ战M組內(nèi)各型間比較，還是兩組病例合并后各型總體間進行比較，都顯示低頻下降型較高頻下降型ISSHL治療后聽力提高更為顯著。

鼓室內(nèi)注射激素治療突發(fā)性聾是一種安全有效的方法，它既可以避免全身激素的不良反應(yīng)，又能有效的改善聽力，且該方法操作簡單，尤其適用于全身應(yīng)用激素有較大風(fēng)險的患者；本研究為前瞻性隨機對照研究，但研究者及研究對象均為非盲；同時未對研究對象長期(>6月)療效進行統(tǒng)計分析。將來應(yīng)進一步觀察ISSHL長期療效；同時對鼓室內(nèi)地塞米松注射劑量、頻率及療程進行分組研究以探討更佳的給藥方案。