舒尼替尼和索拉非尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的療效評估和比較

姚家喜， 胡驍軼， 朱延軍， 王 杭， 郭劍明

復旦大學附屬中山醫(yī)院泌尿外科，上海 200032

2016年美國大約62 700例患者診斷為腎癌且其中14 240例死亡[1]。目前，治療后腎癌患者5年生存率達74%，但是轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(metastatic renal cell carcinoma, mRCC)僅8%[2]。腎癌主要轉(zhuǎn)移至肺、骨、肝和腦等部位[3]。近10年，靶向治療mRCC取得了迅猛發(fā)展，靶標分子標志物日新月異。其中，以酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)為代表的抗血管生成藥物舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼先后上市，并用于國內(nèi)臨床實踐，在mRCC治療中扮演重要角色，顯著改善了患者預后[4]。本研究通過回顧分析149例經(jīng)舒尼替尼、112例經(jīng)索拉非尼治療的mRCC患者的臨床資料，進一步評估這2種藥物的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析復旦大學附屬中山醫(yī)院泌尿外科2009年6月至2017年6月經(jīng)靶向治療的mRCC患者261例。其中，男性190例，女性71例；年齡14～87歲，中位年齡58歲；腎透明細胞癌226例，非透明細胞癌35例；112例采用索拉非尼治療，149例采用舒尼替尼治療。兩組基線資料差異無統(tǒng)計學意義(表1)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。所有患者均知情同意。

表1 mRCC患者一般臨床資料 n(%)

RECIST: 實體瘤療效評價標準; OS: 總生存時間；IMDC：國際轉(zhuǎn)移性腎細胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫分級系統(tǒng)；CR:完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病進展

1.2 治療方法 舒尼替尼50 mg，每日1次，口服，治療4周停2周，6周為1個周期；索拉非尼400 mg，每日2次，口服，每月為1個周期。每個周期隨訪1次，每次隨訪血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、甲狀腺功能等檢查，評估治療安全性；每2個周期行影像學檢查(胸腹部CT或MRI等)，評價療效。

1.3 評價指標 根據(jù)國際轉(zhuǎn)移性腎細胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫分級系統(tǒng)(International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC)，將患者分為低危、中危和高危。IMDC包含如下指標：(1)遠期生活質(zhì)量評估(Karnofsky performance scale，KPS)評分低于80；(2)從診斷到接受TKI治療時間短于1年；(3)血紅蛋白低于正常下限；(4)血鈣高于正常上限；(5)中性粒細胞計數(shù)高于正常上限；(6)血小板計數(shù)大于正常上限。其中，低危符合0個指標；中危符合1～3個指標；高危超過3個指標。

腫瘤對于TKI藥物治療的反應依據(jù)實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)進行判斷[5-6]，包括完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進展(progression of disease, PD)。觀察并隨訪患者無進展生存時間(progression free survival, PFS)及總生存時間(overall survival, OS)。觀察腹瀉、血小板降低、甲狀腺功能減退、高血壓、肝功能受損等TKI相關不良反應。

2 結 果

2.1 TKI治療mRCC總體療效 隨訪3～96個月，索拉非尼、舒尼替尼治療的中位OS分別為31.5、36個月,中位PFS分別為15.5、20個月，差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.506，P=0.105；圖1)。索拉非尼組中21例(18.8%)患者索拉非尼服用劑量由400 mg增為600 mg；6例(5.4%)患者索拉非尼服用劑量由400 mg先增為600 mg,又增為800 mg，持續(xù)至疾病進展。

2.2 患者危險分層疾病控制情況比較 索拉非尼組低危60例(53.6%)，中危27例(24.1%)，高危25例(22.3%)；舒尼替尼組低危72例(48.3%)，中危47例(31.5%)，高危30例(20.2%)。結果(圖2)顯示：低、中危患者OS明顯長于高?；颊?，3組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007)；3組間PFS差異無統(tǒng)計學意義。

索拉非尼組PR 27例(24.1%)，SD 44例(39.3%)，PD 41例(36.6%);疾病控制率(PR+SD)為63.4%。舒尼替尼組CR 2例(1.3%)，PR 30例(20.2%)，SD 92例(61.7%)，PD 25例(16.8%)；疾病控制率(CR+PR+SD)為83.2%。兩組疾病控制率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

圖1 兩種藥物治療患者的總生存時間和疾病無進展生存時間比較

圖2 不同IMDC危險分層患者總生存時間(OS)與無進展生存時間(PFS)比較

A： 總體低危、中危、高?；颊逴S比較(P=0.007)；B：總體低危、中危、高?；颊逷FS比較(P=0.581)；C：索拉非尼組低危、中危、高?；颊逴S比較(P=0.032)；D：索拉非尼組低危、中危、高?；颊逷FS比較(P=0.258)；E：舒尼替尼組低危、中危、高?；颊逴S比較(P=0.048)；F：舒尼替尼組低危、中危、高?；颊逷FS比較(P=0.831)

2.3 mRCC肺轉(zhuǎn)移亞組生存情況比較 索拉非尼組肺外轉(zhuǎn)移41例(36.6%)，肺轉(zhuǎn)移71例(63.4%)；舒尼替尼組肺外轉(zhuǎn)移58例(38.9%)，肺轉(zhuǎn)移91例(61.1%)。結果(圖3)顯示：總體肺外轉(zhuǎn)移患者OS、PFS長于肺轉(zhuǎn)移患者(P=0.003、P=0.019)；舒尼替尼組肺外轉(zhuǎn)移患者OS、PFS長于肺轉(zhuǎn)移患者(P=0.006、P=0.005)；索拉非尼組肺轉(zhuǎn)移和肺外轉(zhuǎn)移OS、PFS差異無統(tǒng)計學意義。舒尼替尼組肺外轉(zhuǎn)移患者PFS優(yōu)于索拉非尼組(P=0.006)；兩組肺外轉(zhuǎn)移患者OS差異無統(tǒng)計學意義。

圖3 mRCC肺轉(zhuǎn)移和肺外轉(zhuǎn)移患者總生存時間(OS)與無進展生存時間(OS)比較

A：總體肺轉(zhuǎn)移、肺外轉(zhuǎn)移患者OS比較(P=0.003)；B：總體肺轉(zhuǎn)移、肺外轉(zhuǎn)移患者PFS比較(P=0.019)；C：舒尼替尼組肺轉(zhuǎn)移、肺外轉(zhuǎn)移患者OS比較(P=0.006)；D：舒尼替尼組肺轉(zhuǎn)移、肺外轉(zhuǎn)移患者PFS比較(P=0.005)；E：索拉非尼組肺轉(zhuǎn)移、肺外轉(zhuǎn)移患者OS比較(P=0.207)；F：索拉非尼組肺轉(zhuǎn)移、肺外轉(zhuǎn)移患者PFS比較(P=0.994)；G：兩藥物組肺外轉(zhuǎn)移患者OS比較(P=0.105)；H：兩藥物組肺外轉(zhuǎn)移患者PFS比較(P=0.006)

2.4 TKI治療mRCC的不良反應 索拉非尼組包括高血壓(31例)、手足皮膚反應和腹瀉(72例)，肝損害(24例)。舒尼替尼組包括腹瀉(59例)、白細胞降低(97例)、血小板降低(108例)、鼻出血(12例)、口腔炎(62例)、甲狀腺功能減退(73例)和高血壓(80例)，以血小板下降居多。不良反應均可控，患者均可耐受；通過對癥支持治療及調(diào)整藥物劑量，不良反應緩解。

3 討 論

mRCC患者的5年生存率較低，且對放療、化療不敏感，是臨床上的治療難題[7]。隨著對腎癌發(fā)病機制研究的不斷深入，以TKI為代表的靶向治療成為目前治療晚期腎癌的重要手段之一。舒尼替尼和索拉非尼是多靶點TKI，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板源性生長因子受體和干細胞生長因子受體等發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的效果。

余霄騰等[8]研究顯示，索拉非尼治療晚期腎癌的疾病控制率為86.6%，患者中位OS為23個月，中位PFS為13個月。Rini等[9]的二線治療研究顯示，經(jīng)索拉非尼和安慰劑治療的mRCC患者中位PFS分別為5.5、2.8個月，中位OS分別為17.8、15.2個月，客觀反應率分別為2%、0。Escudier等[10]的二線治療研究顯示，經(jīng)索拉非尼和阿西替尼治療的mRCC患者的中位PFS分別為4.7、6.7個月，中位OS分別為19.2、20.1個月，客觀反應率分別為9%、19%。本研究顯示，經(jīng)索拉非尼一線治療的mRCC患者的中位PFS為15.5個月，中位OS為31.5個月，優(yōu)于上述研究。出現(xiàn)以上差異可能與亞州人與歐美人對藥物反應不同有關。此外，索拉非尼作為一線藥物治療mRCC后，若患者出現(xiàn)疾病進展，可給予索拉非尼增量治療，這實際上是一種二線治療，因此本研究中經(jīng)索拉非尼治療的患者OS明顯優(yōu)于國外相關研究。

石泓哲等[11]的研究顯示，舒尼替尼治療晚期腎癌的疾病控制率為87.8%，患者中位OS為23個月、中位PFS為15個月。Motzer等[12]一項大型一線Ⅲ期臨床研究顯示，舒尼替尼和干擾素治療mRCC的中位PFS分別為11、5個月，中位OS分別為26.4、21.8個月，客觀反應率分別為31%、6%。Motzer等[13-14]一線治療研究顯示，帕唑帕尼非劣效于舒尼替尼，患者的中位PFS分別為8.4、9.5個月，中位OS分別為28.3、29.1個月，客觀反應率分別為31%、25%。本研究中，經(jīng)舒尼替尼治療的患者中位PFS為20個月，中位OS為 36個月，疾病控制率83.2%，與本課題組前期[15]結果類似，優(yōu)于上述研究。

本研究中，雖然舒尼替尼組患者OS、PFS較長，但與索拉非尼組差異無統(tǒng)計學意義，可能與隨訪時間有關，隨著隨訪時間延長，可能出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的差異。而且，索拉非尼組OS是一線治療加二線治療(甚至三線治療)的結果，其一線結果OS可能較短。此外，舒尼替尼疾病控制率明顯優(yōu)于索拉非尼，進一步佐證了舒尼替尼的一線治療地位。本研究IMDC危險分層分析中，索拉非尼組和舒尼替尼組不同危險分層患者的OS差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但PFS差異無統(tǒng)計學意義。這可能與樣本量不足有一定關系，也說明IMDC標準對亞洲人群的適用性較差。

本研究證實，肺外轉(zhuǎn)移患者OS、PFS明顯優(yōu)于有肺轉(zhuǎn)移者，可能與肺外轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)移器官少于2個、腫瘤負荷較小，而肺轉(zhuǎn)移患者常合并多個肺外器官轉(zhuǎn)移有關。其中，舒尼替尼組肺外轉(zhuǎn)移患者PFS優(yōu)于索拉非尼組，因此有無肺轉(zhuǎn)移可作為舒尼替尼治療患者的預后指標，但肺外轉(zhuǎn)移患者中是否可優(yōu)先選擇舒尼替尼，仍有待后續(xù)更大樣本量研究證實。

舒尼替尼、索拉非尼相關不良事件多為 Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ 級不良事件少見，患者生活質(zhì)量較使用干擾素者提高。但由于舒尼替尼、索拉非尼均抑制多個靶點，可能導致多種不良反應的發(fā)生，尤其是肝臟毒性、血液學毒性等。本課題組前期研究[15]發(fā)現(xiàn)，TKI不良反應存在地域差異，歐美人群以骨髓抑制、高血壓等為主，亞洲人群以手足皮膚反應、腹瀉、疲勞、血小板減少等為主。本研究中，TKI不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級以上不良反應少，其中血液學不良反應以貧血、白細胞下降、血小板下降居多，但通過調(diào)整藥物劑量以及對癥處理可以控制，患者恢復。

綜上所述，本研究進一步證實，舒尼替尼和索拉非尼一線治療晚期mRCC可取得較高的疾病控制率，兩種藥物均能延長患者的OS、PFS，其中以舒尼替尼的效果更好。此外，舒尼替尼和索拉非尼治療mRCC的不良反應相對較少，患者生活質(zhì)量受影響較小。在mRCC患者服藥期間需嚴格隨訪及管理，發(fā)生TKI耐藥后及時調(diào)整方案。然而，本研究為回顧性研究，患者納入存在一定偏倚，今后須進一步增加樣本量、延長隨訪時間，為臨床決策提供更準確的依據(jù)。