王金彩，吉四輩，宋志秀，秦肖菲

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 新鄉(xiāng) 453100）

近年來，隨著我國老齡化進程加劇、生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變，血管性癡呆（vascular dementia，VaD）發(fā)生率亦呈上升趨勢，成為威脅人們身心健康的疾病之一[1-2]。改善VaD患者腦缺血缺氧程度，對緩解其認(rèn)知功能障礙具有重要意義[3]。丁苯酞軟膠囊具有較強抗缺血缺氧作用，可有效縮小腦梗死面積，減輕腦水腫，改善腦部微循環(huán)及腦能量代謝，促進受損神經(jīng)修復(fù)[4]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）主要利用磁信號透過顱骨刺激大腦神經(jīng)，無痛、無創(chuàng)，在卒中后康復(fù)、帕金森病等的治療中療效顯著[5]。本研究選取我院收治的111例VaD患者，分組探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合rTMS對血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月—2017年6月我院收治的111例VaD患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為觀察組56例與對照組55例。觀察組男31例，女25例，年齡47～79歲，平均年齡（63.18±11.93）歲；病程6～17月，平均病程（10.69±3.02）月。對照組男29例，女26例，年齡48～78歲，平均年齡（64.01±12.04）歲；病程6～18月，平均病程（11.01±3.21）月。兩組性別、年齡、病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)病學(xué)》中VaD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；知曉本研究并自愿簽署知情同意書。排除帕金森病、阿爾茨海默癥、腦外傷等引起的認(rèn)知功能障礙者；排除有精神疾病史、癲癇病史者；排除對丁苯酞過敏者。

1.2 方法

對照組給予降血糖、控制血壓、抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等常規(guī)治療，同時給予丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20050299）200 mg，tid，po，連服4周。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療：使用Maglite-r30型磁刺激儀及Keypoint肌電圖/誘發(fā)電位儀（丹麥丹迪公司），刺激線圈為靜態(tài)液冷“8”字蝶形線圈；患者取坐位，放松全身，將刺激器放置于頭頂部位，頻率設(shè)置為5 Hz，刺激強度為110%的運動閾值，6 000個脈沖刺激/次，刺激30次為1個序列，每日1序列；每周治療5 d后，休息2 d，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。②血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平。分別于治療前后抽取患者空腹肘靜脈血，離心后取上層血清送檢，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Ang-Ⅰ、MMP-9。③安全性。記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

治療前后分別采用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）對兩組認(rèn)知功能進行評分，計算療效指數(shù)。

療效指數(shù)＝（治療后得分－治療前得分）/治療前得分×100%。

療效指數(shù)≥20%為顯效；療效指數(shù)≥12%為有效；療效指數(shù)＜12%為無效[7]。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“x ±s”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率為92.86%高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平比較

治療前兩組血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組Ang-Ⅰ、MMP-9水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療后Ang-Ⅰ、MMP-9水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組臨床療效比較

表2 兩組治療前后血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平比較

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較

對照組發(fā)生惡心1例，腹部不適3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.27%（4/55），觀察組發(fā)生惡心2例，腹部不適1例，rTMS治療期間出現(xiàn)輕微頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.93%（5/56），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.001，P＝ 0.978）。

3 討論

目前臨床治療VaD常采用藥物治療，其中丁苯酞軟膠囊較常用，其屬人工合成消旋體，可輕易穿透血-腦脊液屏障發(fā)揮作用。丁苯酞可抑制谷氨酸釋放，減少花生四烯酸含量，解除微血管痙攣，改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，促進神經(jīng)細胞功能的恢復(fù)，并保護線粒體，抑制神經(jīng)細胞凋亡，以此恢復(fù)患者認(rèn)知功能。同時，丁苯酞軟膠囊還可減輕腦細胞能量代謝及腦組織缺氧缺血引起的炎性反應(yīng)程度，避免缺血區(qū)域神經(jīng)元組織遭受炎癥損傷，利于緩解癡呆癥狀。經(jīng)顱磁刺激（TMS）是20世紀(jì)80年代中期發(fā)展起來的一種生物刺激技術(shù)，該技術(shù)可有效改善腦功能。rTMS的研發(fā)應(yīng)用為VaD等疾病提供了新的治療模式[8]，rTMS可產(chǎn)生高強度、高頻率的磁信號，提高刺激處神經(jīng)興奮性，還可產(chǎn)生低頻率、低強度刺激產(chǎn)生相反作用，通過雙相調(diào)節(jié)大腦興奮與抑制功能來治療疾病。動物實驗發(fā)現(xiàn)，rTMS可增加VaD大鼠局部腦血流量，有利于促進神經(jīng)細胞修復(fù)與再生，進而形成新的突觸，促進認(rèn)知功能改善[9]。本研究中，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合rTMS治療效果顯著，安全性好。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶家族重要成員，可降解細胞外基質(zhì)，損壞細胞膜完整性，加劇血腦屏障受損程度，加速神經(jīng)元細胞壞死，損傷神經(jīng)功能。此外，VaD患者血管形態(tài)、血流動力學(xué)及血液黏度發(fā)生不同程度改變，表現(xiàn)為血清Ang-Ⅰ過度表達。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Ang-Ⅰ高表達水平可增大周圍血管阻力，減緩血流速度，可造成腦血管痙攣[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平低于對照組（P＜0.05），提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合rTMS治療VaD，可有效降低血清因子水平，對促進疾病早期良好轉(zhuǎn)歸具有積極意義。

綜上，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合rTMS治療VaD療效顯著，可有效降低血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平，安全性好。