孫虹 ，任紅苗 ，趙軍 ，于小玲

糖尿病性黃斑水腫 （diabetic macular edema,DME）是引起糖尿病患者視力受損的最常見原因之一[1]。玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物治療糖尿病黃斑水腫有一定療效[2-3]，康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的可代替進(jìn)口藥物的人源化VEGF受體抗體，這類藥長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性、有效性有待更深入的研究。為解決DME容易復(fù)發(fā)，需要長(zhǎng)期治療的問(wèn)題，本研究采用自擬定的中藥方劑健脾活血消水湯，觀察治療DME的中長(zhǎng)期效果，以及聯(lián)合康柏西普的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2014年9月—2017年1月在郯城縣第一人民醫(yī)院就診的DME患者，所有患者無(wú)其它并發(fā)癥，近3個(gè)月來(lái)未進(jìn)行針對(duì)黃斑水腫的其他治療。共納入87例（90只眼），將患者隨機(jī)分為3組。健脾活血消水湯組29例（30只眼），男12例（12只眼）， 女17例 （18只眼）； 年齡49~75歲，（65.23±8.25）歲；病程 5~24 個(gè)月，（8.98±5.58）個(gè)月；DME 輕度者13只眼，中度者10只眼，重度者7只眼。康柏西普組29例（30只眼），男13例（14只眼），女16例（16 只眼）；年齡 48~72 歲，（66.52±8.39）歲；病程 4~24 個(gè)月，（9.43±5.43）個(gè)月；DME 輕度者 15 只眼，中度者9只眼，重度者6只眼。聯(lián)合用藥組29例（30只眼），男 13 例（13 只眼），女 16 例（17 只眼）；年齡49~74 歲，（65.48±8.34）歲；病程 5~24 個(gè)月，（9.24±5.36）個(gè)月；DME輕度者145只眼，中度者9只眼，重度者7只眼。三組間患者的性別、年齡、病程等一般資料及糖尿病性視網(wǎng)膜黃斑水腫程度構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究遵循赫爾辛基宣言，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。

DME診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）患者中心視力下降。（2）Amsler方格檢查視物變形。（3）檢眼鏡下可見黃斑區(qū)反光增強(qiáng)，中心凹光反射消失，黃斑區(qū)色暗紅，有黃白色滲出。前置鏡檢查可見視網(wǎng)膜增厚或呈蜂窩狀外觀。（4）熒光素眼底血管造影（FFA）檢查：觀察黃斑拱環(huán)完整情況，確定黃斑無(wú)血管區(qū)范圍。動(dòng)脈前期或早期可見黃斑區(qū)背景熒光被遮蓋。靜脈期可見黃斑區(qū)毛細(xì)血管能見度增加，并且異常擴(kuò)張。靜脈后期可見熒光素滲漏，黃斑中心凹結(jié)構(gòu)不見。（5）光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查：黃斑水腫特征性改變，主要有3種類型，視網(wǎng)膜海綿樣腫脹、黃斑囊樣水腫及神經(jīng)上皮漿液性脫離。

DME程度分類標(biāo)準(zhǔn) 輕度糖尿病性黃斑水腫：遠(yuǎn)離黃斑中心的后極部視網(wǎng)膜增厚和硬性滲出；中度糖尿病性黃斑水腫：視網(wǎng)膜增厚和硬性滲出接近黃斑但未涉及黃斑中心；重度糖尿病性黃斑水腫：視網(wǎng)膜增厚和硬性滲出累及黃斑中心。

1.2 治療方法

健脾活血消水湯組：予口服健脾活血消水湯（黃芪 30 g，黃精 15 g，白術(shù) 15 g，茯苓 30 g ，青蒿 10 g，醋鱉甲 15 g，丹參 30 g，川芎 10 g，澤瀉 10 g，牡丹皮10 g，知母10 g，車前子15 g，茺蔚子 12 g，楮實(shí)子 20 g）。水煎服，每日1劑，口服湯劑20 d，停藥10 d為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。

康柏西普組：康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司）玻璃體腔注射0.5 mg，每個(gè)月注射1次，共3次。第6個(gè)月時(shí)根據(jù)需要追加1次。

聯(lián)合用藥組：給予口服健脾活血消水湯并玻璃體腔注射康柏西普。

各組患者治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

以最佳矯正視力（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)轉(zhuǎn)換成LogMar視力）、眼底出血面積、OCT測(cè)量黃斑中心視網(wǎng)膜厚度 （central macular thickness,CMT）及黃斑區(qū)1 mm直徑平均視網(wǎng)膜體積、閃光視網(wǎng)膜電圖（F-ERG）明適應(yīng)3.0 ERG b波及閃爍光反應(yīng)P1波振幅為觀察指標(biāo)，比較治療前及隨訪終點(diǎn)時(shí)的變化。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

完成預(yù)定療程治療并隨訪3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

眼底出血療效標(biāo)準(zhǔn)：眼底黃斑出血病灶面積消失或較治療前減少≥1/2為顯效；出血面積減少≥1/3且＜1/2為有效；出血面積減少＜1/3，無(wú)變化或增加為無(wú)效。

黃斑水腫療效標(biāo)準(zhǔn)：黃斑區(qū)1 mm直徑平均體積降低≥1/2為顯效；體積降低≥1/3且＜1/2為有效；體積降低＜1/3，無(wú)變化或增加為無(wú)效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用xˉ±s表示，治療前后組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 視力

至隨訪終點(diǎn)時(shí)，三組治療后視力均較治療前有不同程度提高（p＜0.05），聯(lián)合用藥組視力平均增加值明顯高于單用康柏西普和健脾活血消水湯組（p＜0.05），康柏西普組與健脾活血消水湯組視力結(jié)果差異不明顯（P＞0.05）（表 1）。

表1 三組DME患者治療前后最佳矯正視力比較

表1 三組DME患者治療前后最佳矯正視力比較

注：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢查，已轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)ogMar視力。組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，與治療前比較，ap＜0.05。組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，與聯(lián)合用藥組比較，bp＜0.05 DME：糖尿病性黃斑水腫

組別 眼數(shù)(只) 治療前 治療后 治療前-治療后0.09±0.04b 0.11±0.05b 0.22±0.06 F值P值健脾活血消水湯組康柏西普組聯(lián)合用藥組30 30 30 0.51±0.15 0.52±0.11 0.42±0.18 0.41±0.17ab 0.43±0.20ab 0.22±0.24a 1.550 0.220 8.290＜0.001 81.55＜0.001

2.2 眼底出血療效

隨訪結(jié)束時(shí)，健脾活血消水湯組，顯效11只眼（36.67%）， 有效 11只眼 （36.67%），無(wú)效 8只眼（26.67%），總有效率73.33%；康柏西普組，顯效10只眼（33.33%），有效 12只眼（40.00%），無(wú)效 8只眼（26.67%），總有效率73.33%；聯(lián)合用藥組，顯效21只眼（70.00%），有效 5只眼（16.67%），無(wú)效 4只眼（13.33%），總有效率86.67%。Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，H=8.193，P=0.017，健脾活血消水湯組與康柏西普組療效接近（P=0.852），聯(lián)合用藥組的療效好于其他兩組（與健脾活血湯組比較，P=0.017，與康柏西普組比較，P=0.010）。

2.3 黃斑水腫療效

隨訪結(jié)束時(shí)，健脾活血消水湯組，顯效9只眼（30.00%）， 有效 14只眼 （46.67%）， 無(wú)效 7只眼（23.33%），總有效率76.67%；康柏西普組顯效12只眼（40.00%），有效 12 只眼（40.00%），無(wú)效 6只眼（20.00%），總有效率80.00%；聯(lián)合用藥組，顯效21只眼（70.00%），有效 5只眼（16.67%），無(wú)效 4只眼（13.33%），總有效率86.67%。Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，H=8.030，P=0.018，健脾活血消水湯組與康柏西普組療效接近（P=0.474），聯(lián)合用藥組的療效好于其他兩組（與健脾活血湯組比較，P=0.006，與康柏西普組比較，P=0.044）。

2.4 治療后CMT情況比較

隨訪結(jié)束時(shí)，三組CMT均較治療前降低 （p＜0.05），聯(lián)合用藥組治療后CMT改善情況明顯優(yōu)于其他兩組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），康柏西普與健脾活血消水湯組的CMT差異不明顯 （P＞0.05）（表 2）。

2.5 治療后ERG情況比較

隨訪結(jié)束時(shí)，三組明適應(yīng)3.0 ERG b波及閃爍光反應(yīng)P1波振幅均較治療前有所提高 （p＜0.05）（表 3）。

3 討論

DME是糖尿病患者出現(xiàn)黃斑部或危及黃斑部的視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出，可嚴(yán)重影響患者的中心視力，從而影響患者的生活質(zhì)量。目前多認(rèn)為，DME主要是由于黃斑區(qū)局部視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障和（或）視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞屏障功能損害引起。血-視網(wǎng)膜屏障破壞的確切機(jī)制尚不明了，可能與多種因子有關(guān)。目前認(rèn)為VEGF、白介素6和其他細(xì)胞活素在DME血-視網(wǎng)膜屏障破壞的產(chǎn)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[4-5]。

臨床上有用玻璃體腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素如曲安奈德治療DME，可以通過(guò)抑制前列腺素的釋放、穩(wěn)定血管內(nèi)皮屏障并且下調(diào)VEGF等發(fā)揮作用，但會(huì)發(fā)生青光眼及感染等比較嚴(yán)重的并發(fā)癥[6-7]。黃斑區(qū)格柵光凝治療黃斑水腫也具有很好療效[8]，但是光凝治療后激光瘢痕擴(kuò)大，可誘發(fā)脈絡(luò)膜新生血管和視網(wǎng)膜表面纖維膜形成。目前抗VEGF藥物玻璃體腔注射成為治療黃斑水腫的一線藥物?？蛋匚髌帐俏覈?guó)自主研發(fā)的應(yīng)用于眼內(nèi)注射的藥物，可以阻斷由VEGF介導(dǎo)的信號(hào)傳遞治療多種眼底新生血管性疾病[9]。本研究顯示康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射3個(gè)療程，可明顯減輕糖尿病性黃斑水腫，提高患者視力，這與其它報(bào)道類似[9]。但是長(zhǎng)期用藥的安全性和療效仍待觀察。

針對(duì)DME治療時(shí)程較長(zhǎng)、容易反復(fù)的特點(diǎn)，中醫(yī)中藥發(fā)揮了一定的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為黃斑水腫多為水濕停留，疲滯結(jié)聚所致，可采用健脾利水、溫陽(yáng)化氣、化瘀利水等法。有報(bào)道運(yùn)用參苓白術(shù)散合四物湯加減[10]、補(bǔ)陽(yáng)還五湯[11]等活血利水方劑[12]治療DME均有一定的療效。

本研究中自擬的健脾活血消水湯方中用黃芪加黃精大補(bǔ)元?dú)?；白術(shù)、茯苓健脾助運(yùn)化，配合澤瀉、車前子利水滲濕，可使黃斑水腫漸消，滲出物減少；因糖尿病消渴陰虛為本，燥熱為標(biāo)，陰虛火旺較為常見，故以青蒿、醋鱉甲退虛熱，知母、牡丹皮滋陰降火；丹參、川芎活血養(yǎng)血，配合茯苓、澤瀉、車前子利水滲濕；茺蔚子、楮實(shí)子能入血分，利小便，且能補(bǔ)腎明目。故本方匯集益氣、補(bǔ)脾、活血、化瘀、滋陰、降火、補(bǔ)腎、明目諸功能于一體，對(duì)糖尿病因脾虛氣衰、陰虛火旺、血瘀水停所致的黃斑水腫用之為宜。針對(duì)黃斑水腫較重，服以上方不消者，可在上方基礎(chǔ)上加薏苡仁、大腹皮、葶藶子；黃斑水腫伴有缺血者增加黃芪量，再加赤芍、地龍、當(dāng)歸；眼底伴有新鮮出血或新鮮玻璃體積血者可加生蒲黃、旱蓮草、白茅根；眼底出血暗紅或有滲出物者加用郁金、葛根、牛膝；眼底有機(jī)化物、新生血管或陳舊性玻璃體積血者可加浙貝母、穿山甲、昆布、海藻。結(jié)果顯示，健脾活血消水湯治療后患者視力明顯提升，眼底出血吸收，黃斑水腫減輕明顯，有顯著療效，而且聯(lián)合康柏西普組的療效更好，明顯優(yōu)于單用康柏西普組。健脾活血消水湯加減方對(duì)脾虛濕困證糖尿病性黃斑水腫，其藥理機(jī)制可能包括調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜功能，促進(jìn)黃斑區(qū)微循環(huán)的改良，刺激細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)，為黃斑區(qū)組織提供營(yíng)養(yǎng)和能量。由于本方劑在臨床實(shí)施、藥物效果、患者耐受、價(jià)格等方面更容易實(shí)施，而且治療過(guò)程中還可以根據(jù)病情變化進(jìn)行方劑的加減，更適合臨床DME患者的療程治療特點(diǎn)，特別適合經(jīng)濟(jì)狀況較差的患者進(jìn)行治療，而且通過(guò)聯(lián)和康柏西普可以取得更好的療效，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

表2 三組DME患者治療前后CMT比較（，μm）

表2 三組DME患者治療前后CMT比較（，μm）

注：組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，與治療前比較，ap＜0.05。組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，與聯(lián)合用藥組比較，bp＜0.05 DME：糖尿病性黃斑水腫 CMT：黃斑中心視網(wǎng)膜厚度

358.07±107.14b 376.11±116.13b 450.25±137.11 F值P值組別 眼數(shù)(只) 治療前 治療后 治療前-治療后健脾活血消水湯組康柏西普組聯(lián)合用藥組30 30 30 723.49±178.93 737.61±169.28 730.38±183.23 365.69±120.31ab 357.64±100.87ab 280.36±93.98a 0.048 0.950 5.967 0.004 6.070 0.003

表3 三組DME患者治療前后F-ERG振幅比較（,μV）

表3 三組DME患者治療前后F-ERG振幅比較（,μV）

注：組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，與治療前比較，ap＜0.05。組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，與聯(lián)合用藥組比較，bp＜0.05 DME：糖尿病性黃斑水腫 F-ERG：閃光視網(wǎng)膜電圖

明適應(yīng)3.0 ERG b波組別 眼數(shù)(只) 治療前 治療后84.5±13.9ab 83.7±15.1ab 87.1±14.6a F值P值健脾活血消水湯組康柏西普組聯(lián)合用藥組30 30 30 79.6±14.2 81.2±15.0 82.0±14.9 78.410 0.650 89.315＜0.001治療前112.3±15.1 109.5±14.3 100.3±14.9 72.551 0.230明適應(yīng)3.0閃爍光反應(yīng)P1波治療后119.2±16.9ab 117.4±15.2ab 118.5±14.8a 87.510＜0.001