關(guān)劍 鄒霜梅

WHO（2010）定義結(jié)直腸混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）主要由兩種成分組成，包括腺癌成分和神經(jīng)內(nèi)分泌成分［1］，外分泌部分為鱗狀細胞癌的病例也有報道，但非常罕見，主要在食管和肛管；兩種腫瘤成分所占比例不小于30%。一些MANEC腺癌成分和神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分分開存在（碰撞瘤），而一些MANEC則是腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌成分混合在一起。在外檢工作中，經(jīng)常遇到的情況是由免疫組化識別一些腺癌腫瘤細胞有神經(jīng)內(nèi)分泌分化（＜30%），或高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中有一些腺癌成分（＜30%），這些情況都不能歸入混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌類型，所以“真正的”混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例比較少，多數(shù)以個案形式報道。雖然關(guān)于MANEC的診斷沒有太多難點，但關(guān)于它的分級、預(yù)后，由于病例較少還沒有統(tǒng)一認識。本文提供了四例結(jié)直腸發(fā)生的MANEC病例報道和相關(guān)文獻復(fù)習(xí)。

一、病歷簡介

（一）病例1

59歲男性患者，自述腹瀉腹痛一個月，于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡檢查顯示：距肛緣7 cm見一局限性隆起型腫物，寬基，隆起處表面黏膜粗糙、糜爛。CT檢查顯示：直腸壁增厚，最厚處約1.9 cm，纖維膜面模糊，周圍脂肪間隙內(nèi)見散在條索、小結(jié)節(jié)影，符合直腸癌表現(xiàn)。血清學(xué)檢 查：CA19-9 24.25 U/mL（0.0～37.0），CEA 3.11 ng/mL（0.0～5.0），CA242 23.951 U/mL（0.0～20.0）。入院后行腹腔鏡下直腸Dixon術(shù)。術(shù)后病理大體檢查發(fā)現(xiàn)直腸腹膜反折以下可見一1.5 cm×1.2 cm×1.4 cm大小隆起型腫物，侵犯腸壁肌層。腫物切面灰白灰黃、實性、質(zhì)硬、界欠清，侵達深肌層。

病理鏡下檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤組織由兩種組織形態(tài)組成，一部分呈分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（占60%），腫瘤細胞呈腺樣及實性團樣結(jié)構(gòu)，Ki67＜2%，核分裂像0～1/10 HPF，屬于G1級，免疫表型表現(xiàn)為CD56，Syn，Cg A陽性表達；另一部分呈高分化管狀腺癌（占40%），免疫表型表現(xiàn)為CK20和CDX2強陽性，CD56染色陰性，但有Syn和CgA的點狀陽性染色，Ki67指數(shù)為40%。兩腫瘤成分均侵及腸壁固有肌層，未見明確神經(jīng)侵犯及脈管瘤栓。淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移性腫瘤（12/27），且轉(zhuǎn)移性成分為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G1）（圖1、表1）。病理診斷為直腸混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，pTNM分期：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤pT2N2b；腺癌pT2N0?；颊咝g(shù)后未行化療，至今隨訪20個月，一般情況好，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠隔轉(zhuǎn)移。

（二）病例2

55歲女性患者，腹部不適1月余，低熱，有腹痛。內(nèi)鏡檢查顯示：回盲部可見一潰瘍型腫物，腫物潰瘍底深且覆以大量污物。CT檢查顯示降結(jié)腸軟組織腫物，范圍7 cm×6 cm×6 cm，增強掃描不均勻強化，周圍腹膜增厚，可見多發(fā)索條小結(jié)節(jié)?；颊哂谌朐汉笮杏野虢Y(jié)腸癌切除術(shù)。

病理大體檢查發(fā)現(xiàn)回盲瓣處見一潰瘍型腫物，大小6 cm×5.5 cm×4 cm，切面灰白、質(zhì)硬、界不清，累及漿膜，部分網(wǎng)膜組織20 cm×15 cm×4 cm，未觸及明顯結(jié)節(jié)。病理鏡下檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤組織主要由大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（占70%）和中分化管狀腺癌（占30%）組成，神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分核分裂像＞20/10 HPF，Ki67指數(shù)達70%，為G3級，免疫表型呈CK20陽性，CD56陰性，Syn和CgA弱陽性；腺癌成分伴黏液分泌，呈CK20、CDX2及CD56染色陽性，Syn和CgA染色陰性。神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分累及回盲部漿膜，腺癌成分累及腸壁固有肌層（圖2、表1）。淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移性癌（11/43），轉(zhuǎn)移癌成分為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3級）。病理診斷為結(jié)腸混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，pTNM分期：神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分pT4aN2b；腺癌成分pT2N0?；颊咝g(shù)后隨訪21個月，一般情況好，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠隔轉(zhuǎn)移。

（三）病例3

65歲男性患者，便血一個月伴大便次數(shù)增多。內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)距肛門5～8 cm可見一潰瘍型腫物，活檢提示為直腸中分化腺癌。血清學(xué)檢查示：CA 19-9 8.49 U/mL（0.0～37.0），CA 242 7.591 U/mL（0.0～20.0），CA 724 7.17 U/mL（0.0～9.8）CEA 0.727 ng/mL（0.0～5.0）?；颊呷朐汉笮懈骨荤R輔助直腸前切除術(shù)。病理大體檢查發(fā)現(xiàn)直腸腹膜反折處見一局限潰瘍型腫物，大小4.5 cm×3.5 cm×1 cm，切面灰白、質(zhì)硬，侵達直腸周組織。病理鏡下檢查顯示：腫瘤組織60%由大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌組成，核分裂像＞20/10 HPF，Ki67指數(shù)達70%，屬G3級，免疫組化染色顯示部分腫瘤組織CgA弱陽性表達，CK20和CDX2染色陰性。腫瘤組織40%是低分化腺癌組織，伴少量印戒細胞癌（圖3、表1）。神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分侵及腸壁漿膜，腺癌成分侵及腸壁固有肌層。淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌（0/17）。病理診斷為直腸混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，pTNM分期：神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分pT4aN0；腺癌成分pT2N0。該患者在直腸手術(shù)3個月后發(fā)現(xiàn)食管鱗狀細胞原位癌和胃黏膜內(nèi)癌。MLH1，MSH2，MSH6和PMS2免疫組化染色顯示為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）?；颊呓邮芑?程，至今隨訪31個月，未發(fā)生復(fù)發(fā)和遠隔轉(zhuǎn)移。

（四）病例4

68歲男性患者，主訴為右下腹脹痛不適伴便中帶血半月余。腹盆CT示直乙交界處癌，肝轉(zhuǎn)移瘤，腸鏡檢查示直腸腺癌伴不完全腸梗阻，CA19.9 22.85 U/mL（0～37），CEA 2.94 ng/mL（0～5），行姑息性直腸癌Dixon術(shù)，術(shù)中見腫物位于腹膜反折上，侵及腸周，局部腫瘤形成不全梗阻，肝臟表面未見明顯結(jié)節(jié)。病理大體檢查發(fā)現(xiàn)直腸腹膜反折以上見一盤狀隆起型腫物，大小4 cm×3 cm×0.8 cm，切面灰白、質(zhì)硬，侵達漿膜下纖維脂肪組織。病理鏡下檢查顯示：腫瘤組織部分由大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌組成（60%），核分裂像＞20/10 HPF，Ki67指數(shù) 35%，屬G3級，免疫組化染色顯示Syn和CgA 陽性，CK20和CDX2也陽性表達，而CD56染色陰性；部分由中分化腺癌組成（40%），CK20和CDX2陽性表達（圖4、表1）。神經(jīng)內(nèi)分泌癌侵及腸壁固有肌層，腺癌成分侵及漿膜下脂肪組織。淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移性癌（3/14），轉(zhuǎn)移癌成分為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，G3級。pTNM分期：神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分：pT2N1b；腺癌成分：pT3N0。患者術(shù)后化療4周期，隨訪12個月后死于腦轉(zhuǎn)移。

二、討論

本報道的4例病例患者（表2），男性3例，女性1例，平均年齡是59.25±4.19歲，他們的首發(fā)癥狀均為結(jié)直腸癌的常見癥狀，如大便習(xí)慣改變、便血及腹部不適，無神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)癥狀；MANEC雖然有神經(jīng)內(nèi)分泌癌的成分，但較少文獻報道患者有神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，血清的腫瘤標記物如CEA、CA125、CA19.9的水平也較正常。影像學(xué)上表現(xiàn)為腸壁增厚或占位，周圍脂肪間隙內(nèi)見散在條索、小結(jié)節(jié)影，符合結(jié)直腸癌表現(xiàn)。本文報道4例中有3例發(fā)生在直腸，1例發(fā)生于升結(jié)腸，組織學(xué)類型和發(fā)生部位沒有相關(guān)性，腫瘤最大徑平均4 cm，3例表現(xiàn)為隆起型病變，1例呈浸潤潰瘍型病變。3例神經(jīng)內(nèi)分泌成分為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3），1例為G1，4例中有3例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移成分均為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分，且1例為G1轉(zhuǎn)移。

圖1 免疫組化圖 1A腫瘤由高分化腺癌（a）和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組成（n）（100×）；1B腺癌成分 CDX2表達陽性（40×）；1C神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 CD56表達陽性（100×）；1D淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移癌呈神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤形態(tài)（G1）（40×） 圖2 2A腫瘤由中分化腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3）組成（40×），2B腺癌成分呈CDX2表達陽性（40×），2C神經(jīng)內(nèi)分泌癌Syn表達陽性（40×）。2D Ki67指數(shù)較高（分別為50%和70%）（40×） 圖3 3A腫瘤由中-低分化腺癌和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3）組成（40×），3B腺癌伴有部分印戒細胞癌成分（400×）。3C腺癌呈CK20表達陽性（100×），3D神經(jīng)內(nèi)分泌癌呈Cg A點狀陽性（200×） 圖4 4A腫瘤有中分化腺癌及高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3）組成（100×），4B部分區(qū)域兩成分呈混合存在（100×）。4C神經(jīng)內(nèi)分泌癌呈 Syn表達陽性（200×），4D兩種成分均呈CDX2強陽性表達（40×）

本研究發(fā)現(xiàn)CD56在低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤部分表達較好，而在高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G3）表達較少，有研究稱CD56在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的陽性率低于Syn和CgA［3］。在形態(tài)支持的情況下，CD56、Syn和CgA至少有一種表達陽性即可提示為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分，外分泌成分中有散在細胞表達神經(jīng)內(nèi)分泌標記物，CK20在兩種成分均有表達，CDX2在各例不同，CDX2是腸道發(fā)育和分化的同源基因，用于標記腸道分化的腫瘤［2］，有研究發(fā)現(xiàn)CDX2在胃腸道的正常神經(jīng)內(nèi)分泌細胞、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及神經(jīng)內(nèi)分泌癌均有表達［4］，在本文報道的病例1和病例2中神經(jīng)內(nèi)分泌成分不表達，病例4中有表達。

同一例病例中的兩種成分比較，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分比腺癌成分具有更高的侵襲力，不僅出現(xiàn)更深層的浸潤，而且出現(xiàn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移病灶。Kitajima等［3］認為MANEC的預(yù)后由腫瘤中的神經(jīng)內(nèi)分泌成分決定，因為大多數(shù)文獻報道與單純性腺癌相比，MANEC具有更強的侵襲性和轉(zhuǎn)移率，說明神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分起到了影響預(yù)后的作用，然而Gurzu等［4］認為如果神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分為高分化時，腫瘤的預(yù)后由腺癌分化決定。

病例1是一例比較特殊的病例，同樣為高分化的兩種腫瘤成分，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分（G1），然而單純性G1出現(xiàn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率很低［5］，提示MANEC中兩種成分不是單純的腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組合，而是具有侵襲性的腫瘤成分出現(xiàn)了神經(jīng)內(nèi)分泌的表型，Gurzu等［4］認為MANEC的神經(jīng)內(nèi)分泌成分是腺癌去分化后表現(xiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌表型，似乎可以解釋G1成分轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的病例。而病例2～4神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分表現(xiàn)的浸潤更深及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象說明腺癌去分化后，具有神經(jīng)內(nèi)分泌表型的這一部分更具有侵襲力，Vanacker等［6］發(fā)現(xiàn)SMARC4A失活是腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌成分轉(zhuǎn)化的原因。

表1 免疫組化結(jié)果資料

表2 臨床病理資料

WHO將MANEC和神經(jīng)內(nèi)分泌癌歸為高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但考慮到MANEC兩種不同成分有不同的分化譜系，不同的組合預(yù)后會有差異，La Rosa等［7］根據(jù)兩種成分惡性程度不同導(dǎo)致的預(yù)后不同，將MANEC分成幾個組，但與MANEC的WHO定義有出入，WHO定義組成MANEC的兩種成分為上皮成分（可以包括鱗狀細胞癌）和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分，且兩種成分均為惡性，La Rosa等人的分類將上皮性良性腫瘤（腺瘤）也囊括于內(nèi)：1.高級別MANEC：指神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分為惡性程度較高的小細胞癌或大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，外分泌成分可以為腺癌或鱗狀細胞癌。這類是最常見的一類MANEC，預(yù)后最差，但La Rosa認為即使混合成分為高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，MANEC預(yù)后也相對好于同級別的單純性NEC［7］，本研究報道的病例2～4屬于這一級別，腫瘤具有很高的侵襲性和轉(zhuǎn)移率。2.中級別MANEC：神經(jīng)內(nèi)分泌成分為G1或G2，腺癌成分往往比神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分分化差。本研究報道的病例1應(yīng)該歸于這一級別，然而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶為G1成分，Yamauchi等［8］報道了一個相似病例，發(fā)生于升結(jié)腸的MANEC，由高分化腺癌和G1神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組織，患者預(yù)后很好，在沒有進行術(shù)后化療的情況下隨訪18個月沒有腫瘤復(fù)發(fā)。此類別還包括一種特殊類型，即腺癌混合杯狀細胞類癌（adenocarcinoma ex goblet cell carcinoid），闌尾多見，腺癌成分為低分化或印戒細胞癌。3.低級別MANEC：指腺瘤——NEC，也被稱為腺樣類癌（glandular-carcinoid tumor），外分泌腺成分為管狀或絨毛狀腺瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌成分為類癌，此類腫瘤的預(yù)后很好，已報道的病例還沒有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前，WHO 2010關(guān)于MANEC的分類中還未包含此類型。這一類型不能用外分泌腺去分化后轉(zhuǎn)化為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來解釋，因為良性的腺瘤成分沒有這種去分化潛能，所以這一類腫瘤是否為另一種不同性質(zhì)的病變還有待于更多病例的收集和研究。

從本文報道的4例病例來看，MANEC的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分與腺癌成分相比，易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，甚至G1也出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，說明這是一種具有較高侵襲性的病變，然而，由于此腫瘤具有兩種成分，而兩種成分又有不同的分化，經(jīng)過不同的組合后具有不同的組織學(xué)分級和預(yù)后，比如一些高分化腺癌和高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤混合的MANEC生物學(xué)行為為惰性［8］，所以有必要對MANEC再進行分類，將MANEC單純歸為高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類還有待于進一步細分。