李超

[摘要] 目的 探討生長抑素、垂體后葉素與奧美拉唑三聯(lián)療法對肝硬化伴食管-胃底靜脈曲張破裂出血（EGVB）患者胃泌素（GAS）、胰高血糖素（GLC）及血流動力學影響。 方法 選擇2012年12月1日～2016年6月5日遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院急診治療的肝硬化伴EGVB患者117例，根據(jù)治療方案分為生長抑素組、垂體后葉素組和聯(lián)合組，每組各39例。生長抑素組采用生長抑素+奧美拉唑，垂體后葉素組采用垂體后葉素+奧美拉唑，聯(lián)合組采用生長抑素+垂體后葉素+奧美拉唑，時間維持24～48 h。對中心靜脈壓、門靜脈壓、門靜脈內徑、門靜脈血流速度等進行測定，采血測定GAS、GLC含量，對比兩組治療效果，同時動態(tài)監(jiān)測病情變化，觀察不良反應事件及處理經(jīng)過。 結果 與治療前比較，三組治療后門靜脈壓（PVP）、門靜脈內徑（DPV）值、GAS、GLC含量均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;與垂體后葉素組、生長抑素組比較，聯(lián)合組治療后PVP、DPV值較低，GAS、GLC含量較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;垂體后葉素組、生長抑素組改善率為74.36%、71.79%，低于聯(lián)合組（92.31%）（P < 0.05）;垂體后葉素組、生長抑素組的止血時間、平均輸血量及住院時間均高于聯(lián)合組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結論 生長抑素、垂體后葉素與奧美拉唑三聯(lián)療法可以提高肝硬化伴EGVB的止血效果，降低門脈壓力、調節(jié)胃腸激素，值得廣泛推廣。

[關鍵詞] 生長抑素;垂體后葉素;奧美拉唑;肝硬化;食管-胃底靜脈曲張破裂出血;胃腸激素;血流動力學

[中圖分類號] R5713 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（a）-0067-05

[Abstract] Objective To investigate the effects of Somatostatin， Pituitrin and Omeprazole triple therapy in the treatment of cirrhosis with hemorrhage of gastroesophageal varices in serum GAS， GLC and hemodynamics. Methods From December 1， 2012 to June 5， 2016， 117 cases of cirrhosis with hemorrhage of gastroesophageal varices were collected in the Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， according to the type of treatment， were randomly divided into Somatostatin group， Pituitrin group and combined group， with 39 cases in each group， Somatostatin group was treated with Somatostatin+Omeprazole， Pituitrin group were treated with Pituitrin+Omeprazole and the combined group were treated with Somatostatin+Pituitrin+Omeprazole， and three groups were treated for 24 to 48 h. The pressure， portal venous pressure， portal vein diameter， portal vein blood flow velocity of central vein were measured， the determination of GAS and GLC in blood samples were collected and clinical effect， dynamic changes， adverse events were compared after treatment. Results Compared with that before treatment， PVP， DPV value， GAS， and GLC of the three groups after treatment decreased， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Compared with Pituitrin group and Somatostatin group， levels of PVP and DPV were lower， GAS and GLC were lower， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The improved rate of the Pituitrin group （74.36%） and Somatostatin group （71.79%） were lower than the combined group （92.31%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The hemostatic time， average blood transfusion and hospitalization time of the Pituitrin group and the Somatostatin group were higher than the combined group （P < 0.05）. Conclusion Somatostatin， Pituitrin and Omeprazole triple therapy can improve the liver cirrhosis with esophageal and gastric variceal bleeding bleeding， reduce portal vein pressure， gastrointestinal hormone， is a kind of effective treatment.

[Key words] Somatostatin; Pituitrin; Omeprazole; Cirrhosis; Gastroesophageal variceal Bleeding; Gastrointestinal hormones; Hemodynamics

肝硬化是一種常見的嚴重肝病，晚期并發(fā)癥較多，其中食管-胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal gastric variceal bleeding，EGVB）現(xiàn)象嚴重，病情進展迅速，一旦未得到控制，導致死亡[1]。臨床處理本病的措施較多，其中內鏡治療難度大，操作技術有一定要求，首選藥物是搶救肝硬化伴EGVB的重要措施。據(jù)Rockey等[2]報道抑制胃酸分泌可降低出血量，對治療上消化道出血有益。奧美拉唑可以減少胃酸的分泌，增加胃黏膜血流量、改善胃黏膜微循環(huán)達到止血作用，成為治療上消化道出血的藥物之一。由于EGVB量大，單純抑制胃酸分泌藥物難以在短時間內抑制出血狀況，需要配合其他止血藥物[3]。近年來，生長抑素、垂體后葉素均為治療肝硬化伴EGVB的重要藥物。國外許多學者研究發(fā)現(xiàn)該兩種藥都對上消化道出血均有療效[4-5]。二者單用于EGVB的治療研究十分普遍，然而關于生長抑素、垂體后葉素與奧美拉唑三聯(lián)治療EGVB的文獻報道較少。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年12月1日～2016年6月5日遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院急診治療的肝硬化伴EGVB患者117例，伴有不同程度的黑便、嘔血等表現(xiàn)，在醫(yī)學倫理委員會監(jiān)督下，遵循自愿原則。其中男71例，女46例;年齡34～68歲;肝功能分級：A級23例，B級61例，C級33例。按就診順序分為生長抑素組、垂體后葉素組、聯(lián)合組，每組各39例，三組間基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。納入標準：①B超和CT檢查提示肝硬化，胃鏡確診為EGVB;②性別、年齡不限，意識清晰。排除標準：①存在心、腎等原發(fā)病;②由于胃潰瘍、胃癌、息肉等致出血;③過敏體質，對研究藥物存在禁忌證;④妊娠期或哺乳期;⑤有精神疾病、癲癇等病史;⑥嗜煙、酒史;⑦基礎資料不全。

1.2 治療方案的選擇

以《2016 AASLD實踐指導：肝硬化門靜脈高壓出血的風險分層、診斷和管理》[6]和《2016 AISF/SIMI共識會議報告：肝硬化患者止血平衡》[7]為依據(jù)，一旦確診則立即按治療方案給藥，積極治療原發(fā)病，調整血壓、血糖，止血、補液、輸血、保肝、營養(yǎng)支持等，維持水電解質和酸堿平衡，叮囑患者禁食、禁水。治療期間，三組患者均采用奧美拉唑鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：120321）40 mg+5%葡萄糖100 mL靜脈滴注，每日1次。生長抑素組：首劑生長抑素（Merck Serono SA Aubonne Branch，生產(chǎn)批號：140120）250 μg靜脈注射，然后250 μg/h靜脈泵入。垂體后葉素組：垂體后葉素（南京新百藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：130416） 0.2 U/min靜脈泵入，如果6 h后無效則加大劑量，控制泵入劑量在0.2～0.5 U/min;聯(lián)合組：生長抑素+垂體后葉素，劑量及用法同上，維持24～48 h，如果無效則改用其他止血措施。

1.3 觀察指標

1.3.1 血流動力學測定 測定血流動力學指標，包括中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）、門靜脈壓（portal venous pressure，PVP）、門靜脈內徑（diameter of portal vein，DPV）、門靜脈血流速度（velocity of portal vein flow，VPV），操作步驟：在空腹狀態(tài)下，患者取仰臥位，采用飛利浦多普勒超聲診斷儀HD5探查門靜脈主干，取樣長度2～3 cm，取樣線與血流<60°，連續(xù)測量3次，取平均值，操作過程由我院彩超室人員執(zhí)行。

1.3.2 實驗室指標測定 收集晨起空腹肘靜脈血5 mL，3000 r/min離心15 min，移液器分離血清，低溫下保存，確保所有樣本清潔、無污染。包括胃泌素（gastrin，GAS）、胰高血糖素（glucagon，GLC）等，均采用酶聯(lián)免疫法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定，檢測儀器為庫貝爾iChem-540生化分析儀和FLUOstar Omega全自動多功能酶標儀，人GAS ELISA試劑盒由上海研域生物科技有限公司生產(chǎn)（生產(chǎn)批號：20080234）;人GLC ELISA試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)（生產(chǎn)批號：20061472），以試劑盒和儀器說明為準。

1.3.3 治療效果評價 基本改善：治療24 h內出血現(xiàn)象控制，生命體征平穩(wěn);部分改善：治療48 h內出血現(xiàn)象得到控制，呼吸、脈搏、血壓等生命體征輕微波動;無改善：出現(xiàn)死亡或治療48 h后出血現(xiàn)象無法控制，改用其他止血措施[8]。改善=（基本改善+部分改善）/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪結果

動態(tài)監(jiān)測病情變化，記錄所有患者止血時間、平均輸血量、住院時間等，觀察不良反應事件。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用方差分析，兩組間比較采用LSD-t檢驗;計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血流動力學測定

與治療前比較，三組治療后PVP、DPV值降低，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;與垂體后葉素組、生長抑素組比較，聯(lián)合組治療后PVP、DPV值較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 實驗室指標測定

與治療前比較，三組治療后GAS、GLC含量降低（P < 0.05）;與垂體后葉素組、生長抑素組比較，聯(lián)合組治療后GAS、GLC含量較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 治療效果評價

垂體后葉素組、生長抑素組改善率分別為74.36%、71.79%，低于聯(lián)合組的92.31%，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 臨床觀察指標

垂體后葉素組、生長抑素組的止血時間、平均輸血量及住院時間均高于聯(lián)合組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表5。

2.5 不良反應

本次無病例脫落，血液系統(tǒng)、肝腎未出現(xiàn)不良反應，垂體后葉素組乏力1例，腹痛2例;生長抑素組惡心3例，發(fā)熱1例;聯(lián)合組僅1例患者惡心，上述癥狀對癥處理后緩解，對研究無影響。

3 討論

上消化道出血是肝硬化常見的并發(fā)癥，EGVB占50%以上，成為晚期肝硬化的死因之一[9]，Gotlib[10]報道EGVB所致死亡率達20%～50%，臨床可用于EGVB止血的藥物種類較多[11]，生長抑素類、垂體后葉素、質子泵抑制劑等為常用藥[12]?？刮杆岱置谒幠芙档拖莱鲅笤俪鲅?，奧美拉唑是首選藥物之一。垂體后葉素可作用于內臟血管，起收縮作用，從而減少門脈系統(tǒng)血流量，達到止血效應[13];生長抑素不僅能降低門靜脈血流量、緩解門靜脈高壓，還能抑制體內多種激素，達到緊急救治的效果，研究表明[14]生長抑素止血率可達到80%～90%。

門靜脈血流動力學改變不僅是門靜脈高壓的病理變化，也是EGVB的重要因素之一[15]。隨著肝硬化病情進展，門靜脈壓力增加，血液循環(huán)障礙，門靜脈血液進入上腔靜脈，導致患者食管靜脈曲張發(fā)生破裂出血。在肝硬化門脈高壓的診斷中，Hung等[16]通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)，EGVB患者的門靜脈內徑寬度、血流量明顯增大。生長抑素、垂體后葉素均有利于減少門靜脈的血流量，從而緩解門靜脈壓力[17]。本次研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)生長抑素、垂體后葉素與奧美拉唑三聯(lián)療法后PVP、DPV值較低，說明了三聯(lián)療法是治療肝硬化伴EGVB的有效方案，與降低門靜脈壓力，減少食管胃底靜脈曲張破裂出血的風險相關。

人體生理狀態(tài)下，各種調控機制作用，血清多種激素的分泌處于動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦出現(xiàn)應激反應，上述平衡被打破，激素異常分泌成為EGVB發(fā)生的重要原因[18]。肝硬化門靜脈高壓癥患者由于側支循環(huán)、門體分流等因素，導致胃腸激素無法進入肝臟而直接釋放入血，EGVB患者血清胃腸激素均顯著升高，以胃泌素、胰高血糖素為主[19]。故動態(tài)觀察并調整胃腸激素水平，可評估治療效果及預后狀況。本次發(fā)現(xiàn)，經(jīng)生長抑素、垂體后葉素與奧美拉唑三聯(lián)療法后GAS、GLC含量較低，且垂體后葉素組、生長抑素組改善率為74.36%、71.79%，低于聯(lián)合組的92.31%，說明了三聯(lián)療法能有效調節(jié)胃腸激素，提高治療效果。另外在安全性上，三組患者在血液系統(tǒng)、肝腎器官上均未出現(xiàn)不良反應。分析可能是生長抑素、垂體后葉素在減少門靜脈血流量，降低門靜脈壓力上，奧美拉唑能增加胃黏膜血流量，改善胃黏膜微循環(huán)，降低不良反應的發(fā)生。

[參考文獻]

[1] Toshikuni N，Takuma Y，Tsutsumi M. Management of gastroesophageal varices in cirrhotic patients： current status and future directions [J]. Ann Hepatology，2016，15（3）：314.

[2] Rockey DC，Elliott A，Lyles T. Prediction of esophageal varices and variceal hemorrhage in patients with acute upper gastrointestinal bleeding [J]. J Investig Med，2016， 64（3）：745.

[3] Lo EA，Wilby KJ，Ensom MH. Use of proton pump inhibitors in the management of gastroesophageal varices：a systematic review [J]. Ann Pharmacother，2015，49（2）：207-219.

[4] Wang C，Han J，Xiao L，et al. Efficacy of vasopressin/terlipressin and somatostatin/octreotide for the prevention of early variceal rebleeding after the initial control of bleeding： a systematic review and meta-analysis [J]. Hepatol Int，2015，9（1）：120.

[5] Chen YQ，Liu HS，Li WX，et al. Efficacy of transvaginal debridement and repair surgery for cesarean scar pregnancy：a cohort study compared with uterine artery embolism [J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（11）：21187.

[6] 張京，劉霄巖.奧美拉唑聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化出血療效觀察[J].中國誤診學雜志，2012，12（3）：532-532.

[7] 王吉耀.肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治[J].實用肝臟病雜志，2013，16（3）：195-197.

[8] Wu CK，Liang CM，Hsu CN，et al. The Role of Adjuvant Acid Suppression on the Outcomes of Bleeding Esophageal Varices after Endoscopic Variceal Ligation [J]. PLoS One，2017，12（1）：e0169884.

[9] Xin CS，Gao BL，Yao YY，et al. Value of the Left Gastric Vein in Predicting Esophagogastric Variceal Bleeding of Cirrhosis Evaluated with Multi-Detector Computed Tomography [J]. J Med Imaging & Health Informatics，2017， 7（6）：1253-1256.

[10] Gotlib JP. Endoscopic Obturation of Esophageal and Gastric Varices with a Cyanoacrylic Tissue Adhesive [J]. 2016， 4（9）：637-638.

[11] Morrison J，Mendoza-Elias N，Lipnik A，et al. 3：27 PMAbstract No.384-Gastric varices bleed at lower portosystemic pressure gradients than esophageal varices [J]. J Vascular & Int Radiology，2017，28（2）：S166.

[12] Sauerbruch T，Mengel M，Dollinger M，et al. Prevention of Rebleeding From Esophageal Varices in Patients With Cirrhosis Receiving Small-Diameter Stents Versus Hemodynamically Controlled Medical Therapy [J]. Gastroenterology，2015，149（3）：660.

[13] Li SB，Li XJ，Gastroenterology DO. Clinical effects of endoscopic treatment of esophageal and gastric variceal bleeding [J]. World Chinese Journal of Digestology，2015，23（19）：3136.

[14] Wong GL，Espinosa WZ，Wong VW. Personalized management of cirrhosis by non-invasive tests of liver fibrosis [J]. Clin Mol Hepatol，2015，21（3）：200-211.

[15] AlempijeviA，et al. Efficacy of long-acting somatostatin analogs in recurrent variceal bleeding in a patient with pre-hepatic portal vein thrombosis [J]. Vojnosanitetski Pregled，2015，72（3）：283-286.

[16] Hung TH，Tsai CC，Tseng CW，et al. No difference in mortality between terlipressin and somatostatin treatments in cirrhotic patients with esophageal variceal bleeding and renal functional impairment [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol，2016，28（11）：1275-1279.

[17] Mahmoud HS，Ghweil AA，Bazeed SE，et al. Reliability of Plasma Von Willebrand Factor Antigen in Prediction of Esophageal Varices in Patients with Liver Cirrhosis [J]. Open Journal of Gastroenterology，2015，5（6）：49-57.

[18] Abraldes JG，Dell'Era A，Bosch J. Medical management of variceal bleeding in patients with cirrhosis [J]. Can J Gastroenterol 2016，18（2）：109-113.

[19] Kapoor A，Dharel N，Sanyal AJ. Endoscopic Diagnosis and Therapy in Gastroesophageal Variceal Bleeding [J]. Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America，2015，25（3）：491.

（收稿日期：2018-12-01 本文編輯：任 念）