蔡 彬 李春偉△ 張 森

（1南京中醫(yī)藥大學(xué)無(wú)錫附屬醫(yī)院肛腸科 江蘇無(wú)錫 214000；2廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科 廣西南寧 530021）

克羅恩病（Crohn’s disease，CD）是一種病因不明的慢性非特異性炎癥性疾病，病變可累及全消化道，從口腔至肛門，呈節(jié)段性或跳躍性分布。研究發(fā)現(xiàn)［1］，15%～45%的CD患者會(huì)發(fā)生肛瘺或肛周膿腫等直腸肛周病變。2016版歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織（European Crohn’s and Colitis Organisation，ECCO）關(guān)于CD的診療共識(shí)中指出CD患者在確診后1年、5年、10年和20年內(nèi)肛瘺的發(fā)病率分別達(dá)到12%、15%、21%和 26%［2］，并且有 5%～10%的 CD 患者首發(fā)表現(xiàn)即為肛瘺，而無(wú)其它胃腸道癥狀［3］。CD肛瘺通常瘺管走行較為復(fù)雜，治療難度大、易復(fù)發(fā)，是肛腸外科醫(yī)生目前面臨的較為棘手的難題。迄今，對(duì)于CD肛瘺的診療，國(guó)內(nèi)外專家已達(dá)成部分共識(shí)，同時(shí)尚存在部分爭(zhēng)議，本文就此做一列述。

1 CD肛瘺形成的原因

關(guān)于CD肛瘺形成的原因目前主要存在兩種觀點(diǎn)［4］：一種觀點(diǎn)認(rèn)為同普通肛瘺一樣，即由于肛腺感染引起直腸肛周膿腫，最終開口于肛周皮膚形成肛瘺；另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為是由于CD導(dǎo)致的腸道透壁性炎癥致使直腸形成潰瘍，潰瘍逐漸加深并且與糞便接觸以及排便時(shí)腸腔內(nèi)的壓力增高最終導(dǎo)致瘺管形成。

2 CD肛瘺的特點(diǎn)

CD 肛瘺相較于普通肛瘺具有以下特征［5］：（1）CD肛瘺多為復(fù)雜性肛瘺，瘺道長(zhǎng)且走形復(fù)雜；（2）CD肛瘺通常具有多個(gè)內(nèi)口及外口，且內(nèi)外口常不遵循Goodsall規(guī)則；（3）CD肛瘺常見位于肛管直腸環(huán)平面以上的內(nèi)口；（4）CD肛瘺常累及肛管直腸環(huán)，致使指檢時(shí)觸及肛管直腸環(huán)呈僵硬狀態(tài)；（5）CD肛瘺多伴有肛管直腸狹窄、疣狀皮贅和直腸陰道瘺等其它直腸肛周病變；（6）CD肛瘺患者常伴有長(zhǎng)期慢性腹瀉、腹痛、消瘦、貧血等癥狀。

3 CD肛瘺疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估

對(duì)于CD肛瘺疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估目前為止報(bào)道最多同時(shí)應(yīng)用最為廣泛的方法為肛周克羅恩病活動(dòng)指數(shù) （perianal Crohn’s disease activity index，PCDAI）［6］，PCDAI主要包括 5 個(gè)方面內(nèi)容： 分泌物、疼痛和活動(dòng)情況、性生活情況、肛周病變類型以及硬結(jié)程度，每個(gè)內(nèi)容又根據(jù)輕重程度可計(jì)0～4分，見表1。

4 CD肛瘺與癌變的關(guān)系

CD肛瘺與肛管及結(jié)直腸惡性腫瘤的發(fā)生是否有關(guān)目前存在爭(zhēng)議。肛瘺一般不會(huì)發(fā)生癌變，但有觀點(diǎn)認(rèn)為慢性肛瘺反復(fù)刺激可能會(huì)導(dǎo)致肛周黏液腺癌［7］。 Sobala 等［8］在對(duì) 591 名 CD 患者的長(zhǎng)期調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)CD患者結(jié)直腸癌的發(fā)生與患者并發(fā)長(zhǎng)期肛瘺存在顯著相關(guān)性。Kersting等［9］自1988至2005年對(duì)330名CD患者進(jìn)行追蹤調(diào)查，最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)10例CD患者的腸道病變部位發(fā)生癌變，并且其中有3例患者合并有肛瘺。因此，可以認(rèn)為并發(fā)肛瘺是CD患者發(fā)生結(jié)直腸癌的高危因素。

5 CD肛瘺的檢查方法

目前公認(rèn)敏感可靠的CD肛瘺診斷檢查方法有三種，包括盆腔核磁共振成像（MRI）、肛管直腸腔內(nèi)超聲（AUS）以及麻醉下查體（EUA），至于何種方法可以作為優(yōu)先選項(xiàng)目前尚無(wú)定論。盆腔MRI盡管費(fèi)用較高，但因其無(wú)創(chuàng)性及易接受性，成為大多數(shù)臨床醫(yī)生推薦的診斷CD肛瘺的首選檢查方法。AUS檢查方法存在超聲波穿透力低、觀測(cè)視野窄、膿腫形成導(dǎo)致疼痛及局部狹窄等因素導(dǎo)致應(yīng)用受限。但一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示AUS和MRI在肛瘺診斷的敏感度上未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［10］。此外，對(duì)于臨床診療經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生，麻醉下查體亦是一種可靠的CD肛瘺診斷檢查方法。目前推薦采用以上任意兩種方法聯(lián)合診斷可以使得準(zhǔn)確率達(dá)到100%［11］。

6 CD肛瘺外科治療的時(shí)機(jī)

目前認(rèn)為無(wú)癥狀的單純性CD肛瘺無(wú)需處理，有癥狀的及復(fù)雜性CD肛瘺則首選內(nèi)科藥物治療，包括抗生素（甲硝唑、環(huán)丙沙星），免疫抑制劑（硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤），生物制劑（英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、塞妥珠單抗）。約30%的CD肛瘺患者經(jīng)規(guī)范的內(nèi)科藥物治療后瘺管可以閉合或者無(wú)需進(jìn)一步引流處理［12-13］，其余患者則需要外科手術(shù)干預(yù)。然而外科手術(shù)治療時(shí)機(jī)的選擇異常關(guān)鍵，在CD活動(dòng)期，炎癥尚未得到控制，除非明確存在直腸肛周膿腫需要進(jìn)行膿腫切開引流從而緩解急性癥狀，否則手術(shù)應(yīng)受到限制。只有當(dāng)炎癥經(jīng)內(nèi)科治療得到控制時(shí)，方可依據(jù)患者瘺管開口及分布情況，選擇相應(yīng)的外科手術(shù)方式，否則可能導(dǎo)致手術(shù)失敗，甚至導(dǎo)致病情難以控制，造成永久性造口或者肛門失禁等嚴(yán)重后果。

7 CD肛瘺外科治療的方法

目前絕大多數(shù)國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為對(duì)于CD肛瘺無(wú)癥狀者無(wú)需手術(shù)治療。對(duì)于淺表、低位括約肌間或經(jīng)括約肌肛瘺可以參照腺源性肛瘺的處理方法行瘺管切開術(shù)。而對(duì)于復(fù)雜性CD肛瘺則宜采用非切割掛線長(zhǎng)期引流的方法來(lái)減輕癥狀，預(yù)防膿腫復(fù)發(fā)并且保護(hù)肛門括約肌功能［4,14］。美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American Society of Colon and Rectal Surgeons，ASCRS）制訂的2016版《肛周膿腫、肛瘺和直腸陰道瘺治療指南》中關(guān)于CD肛瘺外科治療的共識(shí)與上述觀點(diǎn)一致，同時(shí)指出即使復(fù)雜性CD肛瘺經(jīng)長(zhǎng)期引流，復(fù)發(fā)感染率仍可達(dá)到20%以上，并且患者可能出現(xiàn)不同程度的肛門失禁［6］。此外，ASCRS指南還指出對(duì)于沒(méi)有活動(dòng)性直腸炎或者直腸狹窄的CD肛瘺患者，可以采用直腸推移黏膜瓣修補(bǔ)術(shù)、肛瘺栓或括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)（LIFT）對(duì)肛瘺進(jìn)行確定性手術(shù)治療，但手術(shù)治療效果相對(duì)較差，而對(duì)于藥物或者長(zhǎng)期引流無(wú)法控制的嚴(yán)重復(fù)雜性CD肛瘺則可以行永久性造口或直腸切除術(shù)來(lái)控制直腸肛周癥狀。

8 CD肛瘺撤除掛線的時(shí)間

CD肛瘺掛線引流可以維持瘺管開放狀態(tài)，促進(jìn)局部積液排出，避免膿腫形成。但是長(zhǎng)期掛線引流會(huì)導(dǎo)致瘺管局部瘢痕化，使得瘺管遷延不愈。CD肛瘺掛線引流術(shù)后撤除掛線的理想時(shí)間尚無(wú)定論，目前缺乏相關(guān)的研究，較為普遍的做法是根據(jù)外科醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷撤除掛線的時(shí)間。一項(xiàng)關(guān)于復(fù)雜性CD肛瘺掛線時(shí)間與患者預(yù)后相關(guān)性的報(bào)道指出，CD肛瘺患者術(shù)后3周以后撤除掛線相較于術(shù)后3周以內(nèi)撤除掛線，肛瘺的平均愈合時(shí)間縮短，肛門失禁Wexner評(píng)分降低，肛門失禁的風(fēng)險(xiǎn)減少，研究者建議CD肛瘺掛線引流3周以上撤除掛線對(duì)患者預(yù)后有益［15］。但是，有研究報(bào)道CD肛瘺撤除掛線后肛瘺復(fù)發(fā)率可高達(dá) 39%［16］。

9 CD肛瘺治療新進(jìn)展

除了傳統(tǒng)外科手術(shù)治療方式外，對(duì)于肛瘺，尤其是復(fù)雜性肛瘺（包括CD肛瘺），近年來(lái)探索出了一些新的治療方式，例如間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC） 移植和肛瘺栓 （anal fistula plug，AFP）等。MSC是一種最早發(fā)現(xiàn)于骨髓，來(lái)源于中胚層的多能干細(xì)胞。MSC移植治療CD肛瘺主要是利用MSC所具備的多向分化的潛能，能夠幫助傷口局部細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)，進(jìn)而促進(jìn)瘺管愈合［17］。最新一項(xiàng)利用脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（Cx601）治療CD肛瘺的多中心隨機(jī)對(duì)照研究［18］，該研究總共歷時(shí)三年包含歐洲7個(gè)國(guó)家及以色列共49家醫(yī)院的212名CD肛瘺患者，結(jié)果顯示相對(duì)于安慰劑組，Cx601治療組患者的CD肛瘺疾病緩解率顯著提高 （50%vs.34%），該研究認(rèn)為MSC移植是一種安全有效的復(fù)雜性CD肛瘺的治療方法。AFP是一種提取于豬小腸黏膜下層（small intestinal submucosa，SIS）的生物材料，臨床應(yīng)用時(shí)將AFP栓劑自瘺管內(nèi)外口貫穿并適當(dāng)固定，利用其自身的生物學(xué)特性刺激植入部位損傷的修復(fù)和重建。AFP的優(yōu)勢(shì)在于不損傷肛門括約肌，有研究報(bào)道應(yīng)用AFP治療CD肛瘺，其術(shù)后12周愈合緩解率達(dá)到75%［19］，但隨著時(shí)間推移，其遠(yuǎn)期成功率則呈明顯下降趨勢(shì)，所以對(duì)于AFP在CD肛瘺中的應(yīng)用目前尚存在爭(zhēng)議。

表1 肛周克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（PCDAI）

綜上所述，外科治療是CD肛瘺綜合治療的重要組成部分，其主要思路是在進(jìn)行藥物治療控制腸道炎癥的前提下，予以早期松弛掛線引流減輕直腸肛周局部癥狀的同時(shí)預(yù)防膿腫復(fù)發(fā)，待腸道炎癥及局部癥狀緩解后可行進(jìn)一步治療促使瘺管閉合，從而達(dá)到盡可能減少肛管括約肌損傷、保護(hù)肛門括約肌功能以及避免肛門失禁或永久性造口等嚴(yán)重后果的發(fā)生，最終改善患者生活質(zhì)量。