王寶珠 孟凡華 馬翔 馬依彤

房間隔缺損（atrial septal defect， ASD）是最常見(jiàn)的先天性心臟病之一，尤其以繼發(fā)孔型房間隔缺損（secundum atrial septal defect， SASD）最常見(jiàn)［1］。兒童時(shí)期SASD癥狀多數(shù)不明顯，青年后癥狀逐步出現(xiàn)，尤其以35歲以后癥狀最明顯，此時(shí)應(yīng)積極治療，如若仍未治療，很容易發(fā)展為重度肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭，最終死亡［2］。SASD傳統(tǒng)治療方法是在體外循環(huán)心臟停跳或不停跳下切開(kāi)右心房關(guān)閉缺損，曾一度被認(rèn)為是SASD的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，具有良好的長(zhǎng)期療效［3］。近年來(lái)，隨著介入設(shè)備發(fā)展及介入經(jīng)驗(yàn)的積累，經(jīng)導(dǎo)管介入封堵SASD已證明了其有效性和安全性，并在臨床廣泛應(yīng)用［4］。到目前為止，關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)封堵SASD療效的研究較少，并不清楚哪一種手術(shù)方式具有更明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。為此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析的方法，對(duì)經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)治療ASD的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以期為ASD治療方案的選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究與觀察性研究。（2）研究對(duì)象：SASD行經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)的患者。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組經(jīng)導(dǎo)管封堵，對(duì)照組外科手術(shù)封堵。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為全因死亡率；次要結(jié)局指標(biāo)為總并發(fā)癥發(fā)生率、殘余分流發(fā)生率、再次干預(yù)率及住院時(shí)間。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。（2）原始研究數(shù)據(jù)無(wú)法提取且聯(lián)系作者后仍無(wú)法獲取者。（3） 非中、英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、Cochrane 圖書(shū)館（2017年4期）、CBM、CNKI及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)治療ASD研究的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究和觀察性研究，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2017年8月。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：Transcatheter，Percutaneous， Surgery， Closure， Operative，Secundum， Atrial septal defect， SASD。中文檢索詞包括：經(jīng)導(dǎo)管、外科手術(shù)、繼發(fā)孔型房間隔缺損。同時(shí)，手動(dòng)檢索近期的綜述和納入研究的參考文獻(xiàn)。以PubMed為例，具體檢索策略：（1）Atrial septal defect or ASD；（2）Secundum；（3）Transcatheter or Percutaneous；（4）Surgery or Closure or operative；（5） Atrial septal defect or ASD and Secundum and Transcatheter or Percutaneous and Surgery or Closure or operative。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2 位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：（1）納入研究的一般信息，包括第一作者、發(fā)表年限、研究時(shí)間等；（2）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；（3）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

（1）由2 名評(píng)價(jià)員按照Cochrane 手冊(cè)針對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具［5］評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照研究的方法學(xué)質(zhì)量，采用何種隨機(jī)分配方法、是否進(jìn)行分配隱藏、有無(wú)采用盲法評(píng)價(jià)、有無(wú)數(shù)據(jù)偏倚、是否選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚。（2）隊(duì)列研究采用Newcastle-Ottawa Scale（NoS）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，滿分為9分，從以下3方面進(jìn)行評(píng)分：①暴露組和非暴露組研究對(duì)象的選擇；②暴露組和非暴露組組間的可比性；③暴露（結(jié)果）的確定。評(píng)分＜6分或兩組在年齡、性別上未匹配時(shí)視為B類（次等）文獻(xiàn)，其余均視為A類文獻(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1），并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。對(duì)明顯的臨床異質(zhì)性，采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2249篇，最終納入28個(gè)隊(duì)列研究（共14 741例患者）［6-33］，發(fā)表文種均為英文。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的一般情況

續(xù)表1

2.2.1 主要結(jié)局指標(biāo) 在納入的隊(duì)列研究中，全因死亡率較低。導(dǎo)管組有23例（1.67%）死亡，外科手術(shù)組有 47例（4.43%）死亡。6項(xiàng)研究［18，22，25，28-29］間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.57，I2=0）， 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，導(dǎo)管組全因死亡率低于外科手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 0.36，95% CI 0.21～0.59，P＜0.0001）。在亞組分析中，成年人群中，導(dǎo)管組全因死亡率低于外科手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 0.37，95% CI 0.22～0.63，P=0.0002），然而在未成年人群中，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 0.25，95% CI 0.04～1.53，P=0.13），見(jiàn)圖 2。

2.2.2 次要結(jié)局指標(biāo)

（1）總并發(fā)癥 在納入的隊(duì)列研究中，導(dǎo)管組發(fā)生528件（6.38%）并發(fā)癥，外科手術(shù)組發(fā)生1390件（22.2%）死亡。27項(xiàng)研究［6-32］間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.0001，I2=87%）， 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，導(dǎo)管組并發(fā)癥發(fā)生率低于外科手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 0.37，95% CI 0.25～0.55，P＜0.0001）。在亞組分析中，未成年人群中，導(dǎo)管組并發(fā)癥發(fā)生率低于外科手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 0.20，95% CI 0.10～0.41，P＜0.0001），然而在成年人群中，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 0.86，95% CI 0.48～1.52，P=0.60），見(jiàn)圖3。

表2 納入隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)（分）

（2）殘余分流 在納入的隊(duì)列研究中，導(dǎo)管組發(fā)生37例（2.02%）并發(fā)癥，外科手術(shù)組有9例（0.57%）死亡。10 項(xiàng)研究［6，7，9，16-19，22，24，26］間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.87，I2=0）， 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，導(dǎo)管組殘余分流發(fā)生率高于外科手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 3.55，95% CI 1.79～7.05，P=0.0003）。在亞組分析中，未成年人群（OR 3.85，95% CI 1.37～10.78，P=0.01）與成年人群（OR 4.76，95% CI 1.06～21.42，P=0.04）中，導(dǎo)管組殘余分流發(fā)生率均高于外科手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。

（3）再次干預(yù) 在納入的隊(duì)列研究中，導(dǎo)管組發(fā)生46例（2.00%）并發(fā)癥，外科手術(shù)組有16例（0.84%）死亡。14 項(xiàng)研究［7-9，13-17，20，23-25，28，31］間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.08，I2=37%）， 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，導(dǎo)管組與外科手術(shù)組再次干預(yù)率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 2.19，95% CI 1.31～3.65，P=0.003）。在亞組分析中，導(dǎo)管組與外科手術(shù)組未成年人群再次干預(yù)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 1.92，95% CI 0.66～5.58，P=0.23），而成年人群差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 5.50 95% CI 2.05～14.74，P=0.0007），見(jiàn)圖5。

（4）住院時(shí)間 17 項(xiàng)研究［6-7，9-16，18，23-24，27-28，33］間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=97%）， 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，導(dǎo)管組住院時(shí)間低于外科手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD–3.77，95%CI–4.36～–3.18 P＜ 0.00001）。在亞組分析中，未成年人群（WMD –3.56，95%CI 4.58～–2.54 P＜ 0.00001）與全部年 齡人群（WMD –3.93，95%CI–4.75～–3.11 P＜0.00001），導(dǎo)管組住院時(shí)間均低于外科手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。

3 討論

在過(guò)去的幾十年，外科開(kāi)胸封堵被認(rèn)為是SASD的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。然而，在近二十年，隨著病例數(shù)的增加、介入技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展以及臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，經(jīng)導(dǎo)管介入封堵治療SASD的有效性和安全性得到明顯提高，并被廣泛應(yīng)用［6-33］。

圖2 Meta分析經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)治療繼發(fā)孔型房間隔缺損術(shù)后全因死亡率比較

一些臨床研究報(bào)道了SASD傳統(tǒng)治療觀點(diǎn)［34-35］，另外，一些臨床研究報(bào)道了兩種治療方式的比較。其中，Butera等［16］報(bào)道了一項(xiàng)單中心臨床研究結(jié)果，而 Du等［9］和 Jones等［18］報(bào)道了多中心大型臨床研究結(jié)果。然而，到目前為止，還沒(méi)有關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)治療ASD的隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道。雖然前期的一些研究得出了相似的研究結(jié)果［6-8］，但由于缺少大型的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，并不足以得出強(qiáng)有力的結(jié)論。為此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析的方法，對(duì)經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)治療SASD療效進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以期為SASD治療選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本Meta分析匯總當(dāng)前可納入的所有關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)治療SASD療效的臨床研究，共納入28項(xiàng)臨床研究，包含14 741例患者。本研究發(fā)現(xiàn)，與外科手術(shù)組相比，導(dǎo)管組可降低SASD患者全因死亡率、總并發(fā)癥以及住院時(shí)間，但殘余分流發(fā)生率、再次干預(yù)率較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 Meta分析經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)治療繼發(fā)孔型房間隔缺損術(shù)后總并發(fā)癥比較

圖4 Meta分析經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)治療繼發(fā)孔型房間隔缺損術(shù)后殘余分流發(fā)生率比較

我們發(fā)現(xiàn)，與外科手術(shù)組相比，經(jīng)導(dǎo)管治療SASD在降低患者死亡率方面，有一定優(yōu)勢(shì)。這可能與新介入設(shè)備學(xué)習(xí)曲線相關(guān)。這一結(jié)論與Kotowycz等［25］研究結(jié)論相似。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)排除1998年前納入的經(jīng)導(dǎo)管治療的ASD患者，接受經(jīng)導(dǎo)管介入治療的ASD生存率更高，死亡率降低趨勢(shì)仍在存在，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。我們應(yīng)仔細(xì)分析經(jīng)導(dǎo)管治療ASD在降低死亡率方面優(yōu)于外科手術(shù)治療的原因，尤其對(duì)于把外科手術(shù)作為金標(biāo)準(zhǔn)治療ASD的研究。此外我們發(fā)現(xiàn)，外科手術(shù)治療ASD總并發(fā)癥發(fā)生率較高，是經(jīng)導(dǎo)管治療ASD的5.4倍。通過(guò)匯總數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，外科手術(shù)組患者年齡更小，ASD直徑更大。

本研究存在一些潛在的局限性。首先，最主要的局限性是缺乏隨機(jī)對(duì)照研究?？紤]到患者選擇治療方式的權(quán)力，關(guān)于ASD治療的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行存在較大困難。其次，納入的研究大多是回顧性研究。觀察性研究存在著明顯的選擇性偏倚，雖然我們盡可能進(jìn)行亞組分析，但潛在的偏倚仍然存在。第三，納入研究的不良事件定義不同。第四，納入研究中合并不同外科手術(shù)方式及封堵器進(jìn)行了比較。第五，納入研究中存在交叉治療，或許對(duì)最終結(jié)果有重大影響。第六，納入研究中存在一定失訪，僅部分研究提供了詳細(xì)數(shù)據(jù)。最后，兩種手術(shù)比較存在局限性。實(shí)際上，外科手術(shù)沒(méi)有明顯的限制，然而，經(jīng)導(dǎo)管介入治療，則首先要考慮缺損大小、比鄰關(guān)系、位置、解剖邊緣以及缺損連續(xù)性等。

綜上所述，與外科手術(shù)封堵相比，經(jīng)導(dǎo)管介入封堵治療ASD具有低死亡率、低并發(fā)癥以及低住院時(shí)間等優(yōu)勢(shì)。在一定程度上，經(jīng)導(dǎo)管封堵可替代外科手術(shù)封堵治療ASD。

圖5 Meta分析經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)治療繼發(fā)孔型房間隔缺損術(shù)后再次干預(yù)發(fā)生率比較

圖6 Meta分析經(jīng)導(dǎo)管與外科手術(shù)治療繼發(fā)孔型房間隔缺損術(shù)后住院時(shí)間比較