隨機(jī)對照試驗(yàn)研究與觀察性研究的系統(tǒng)比較

田磊 管欣 馬愛霞

中圖分類號 R-33 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0493-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.15

摘 要 目的：對隨機(jī)對照試驗(yàn)研究與觀察性研究進(jìn)行系統(tǒng)性地比較，為臨床研究者選擇合適的設(shè)計(jì)類型提供借鑒和參考。方法：比較隨機(jī)對照試驗(yàn)研究與觀察性研究的研究設(shè)計(jì)、研究報告范式，并檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)，分析國內(nèi)外隨機(jī)對照試驗(yàn)研究與觀察性研究文獻(xiàn)發(fā)表的差異。結(jié)果：隨機(jī)對照試驗(yàn)研究與觀察性研究在設(shè)計(jì)原則、研究目的、研究對象、干預(yù)措施、效度等多方面均存在差異。CONSORT聲明和STROBE聲明對兩種研究報告范式的題目和摘要、引言、結(jié)果、討論等內(nèi)容的要求基本一致， 主要差別在于方法和其他信息方面。國外隨機(jī)對照試驗(yàn)研究與觀察性研究的文獻(xiàn)數(shù)量相差較小，而國內(nèi)相差較大，特別是在證據(jù)等級較高的隊(duì)列研究方面。結(jié)論：觀察性研究近年來發(fā)展迅速，但隨機(jī)對照試驗(yàn)研究仍然是臨床研究中評價因果效應(yīng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，研究者在進(jìn)行研究時應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的設(shè)計(jì)類型。

關(guān)鍵詞 隨機(jī)對照試驗(yàn)研究；觀察性研究；系統(tǒng)比較；設(shè)計(jì)類型

ABSTRACT OBJECTIVE： To compare randomized controlled trial （RCT） study and observational study systematically， and to provide reference for selecting suitable study design types for clinical researchers. METHODS： RCT study and observational study were compared in respects of study design and study report paradigm. Relevant literatures were retrieved from PubMed database and Chinese Journal Full-text Database. The differences of literature publication of RCT study and observational study were compared at home and abroad. RESULTS： There were differences in design principles， objectives， subjects， interventions and validity between RCT study and observational study. The requirements of CONSORT statemtnt and STROBE statement to the topics， abstracts， introduction， results and discussions of report paradigm of two studies were basically consistent， and main difference of them were in aspects of methods and other information. The number of literatures about RCT study and observational study had little gap at abroad， but had great gap at home， especially in cohort study with high-level evidence of evidence-based medicine. CONCLUSIONS： The observational study has developed rapidly in recent years， but RCT study is still a “gold standard” to evaluate the causal effect of clinical study. The researchers should choose the appropriate type of design according to the actual situation.

KEYWORDS Randomized controlled trial study； Observational study； Systematic comparison； Design type

醫(yī)學(xué)研究與其他自然學(xué)科的研究類似，均為探求事物之間的本質(zhì)聯(lián)系，即因果效應(yīng)（Causal effect）[1]。隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomizd controlled trial，RCT）研究因采用隨機(jī)化、盲法和對照原則，極大程度地避免了試驗(yàn)實(shí)施過程中可能出現(xiàn)的偏倚，因而成為了臨床研究中評價因果效應(yīng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]。但是RCT研究獲得的只是理想條件下或某一年齡段或疾病亞組人群干預(yù)措施的效果，隨著疾病譜的變化和醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，臨床疾病診療已面臨越來越復(fù)雜的局面，單純的RCT研究很難解決所有真實(shí)世界中發(fā)生的臨床問題。在此基礎(chǔ)上，觀察性研究逐步發(fā)展起來，亦成為醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)的一個重要類型。為此，本研究對RCT研究和觀察性研究的研究設(shè)計(jì)、研究報告范式、應(yīng)用情況等方面進(jìn)行了系統(tǒng)地比較，旨在為臨床研究者選擇合適的設(shè)計(jì)類型提供參考。

1 研究設(shè)計(jì)

1.1 設(shè)計(jì)原則

RCT研究的設(shè)計(jì)原則為隨機(jī)化、盲法和對照原則。隨機(jī)化原則是RCT研究最基本的原則，即通過隨機(jī)化方法將研究人群以平等的機(jī)會分配到觀察組和對照組，并接受相應(yīng)的干預(yù)措施，通過這一原則可極大程度地消除組間及組內(nèi)差異、平衡各種混雜因素并消除選擇偏倚，提高統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的有效性；盲法原則是指研究者和受試人群均不知曉分組結(jié)果，從最大程度上消除試驗(yàn)參與者對于觀察組和對照組可能出現(xiàn)的測量偏倚和實(shí)施偏倚；對照原則是指通過設(shè)置對照組來評價干預(yù)措施的有效性，通過對照原則來消除各種非試驗(yàn)因素（如時間因素等）引起的因果效應(yīng)[3]。

觀察性研究的設(shè)計(jì)原則與RCT研究設(shè)計(jì)原則存在明顯差異，主要為非隨機(jī)化、不干預(yù)和開放性原則。非隨機(jī)化原則是指不對受試人群進(jìn)行隨機(jī)化分組，醫(yī)師可根據(jù)研究人群的具體情況選擇其認(rèn)為最合適的干預(yù)措施；與此同時，醫(yī)師不會對患者的依從性加以干預(yù)，研究者僅僅是對干預(yù)措施的效果進(jìn)行相應(yīng)的記錄，即不干預(yù)原則；開放性原則是指研究設(shè)計(jì)中不進(jìn)行盲法設(shè)計(jì)，醫(yī)師和受試人群對干預(yù)措施均有較為充分的認(rèn)識，從而使受試人群在研究中獲得最好的因果效應(yīng)[4]。因此，觀察性研究屬于真實(shí)世界研究（Real world studies，RWS）。

1.2 研究目的

RCT研究一般是在新藥或新的醫(yī)療措施上市前進(jìn)行的研究，其通過隨機(jī)化、盲法、對照原則驗(yàn)證該新藥或醫(yī)療措施是否能達(dá)到預(yù)期效果，以此來協(xié)助其獲得在某一國家或地區(qū)的上市許可；觀察性研究是新藥或新的醫(yī)療措施上市后進(jìn)行的研究，通過對該藥品或醫(yī)療措施在真實(shí)世界中的因果效應(yīng)進(jìn)行觀察，以驗(yàn)證其實(shí)際臨床應(yīng)用價值[5]。

1.3 研究對象

由于受經(jīng)費(fèi)、資源和時間等多方面限制，RCT研究樣本量較小，通常會采用由統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算出的最小樣本量；同時，為了保證研究質(zhì)量，RCT研究通常會設(shè)定較為嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，比如研究人群的年齡、病情嚴(yán)重程度、合并的慢性疾病等，以盡可能地提高研究人群的同質(zhì)性。觀察性研究為了獲得更加真實(shí)的臨床效果，需要覆蓋盡可能多的研究人群，因此觀察性研究的樣本量較大；且其研究人群并未設(shè)立嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通常情況下只要符合用藥標(biāo)準(zhǔn)均可納入研究[6-8]。

1.4 干預(yù)措施

由于RCT研究的目的是驗(yàn)證新藥或新的醫(yī)療措施的有效性和安全性，因此RCT研究的對照組的干預(yù)措施通常為空白對照，少量為陽性對照，且RCT研究需要嚴(yán)格控制聯(lián)合用藥、用藥劑量、患者依從性等內(nèi)容[6-8]。由于觀察性研究是為了獲得藥品或醫(yī)療措施的實(shí)際臨床應(yīng)用價值，因此觀察性研究的對照組多為臨床最常用或療效已獲得普遍認(rèn)可的治療方案，同時醫(yī)師可根據(jù)患者實(shí)際情況來決定聯(lián)合用藥、用藥劑量等問題。

1.5 效度

效度是衡量研究質(zhì)量的重要指標(biāo)，研究設(shè)計(jì)的基本目標(biāo)是提高內(nèi)部效度和外部效度。內(nèi)部效度是指研究結(jié)果解釋的唯一性，若一項(xiàng)研究結(jié)果具有唯一的解釋，則認(rèn)為該研究的內(nèi)部效度高；若可能存在其他解釋，則認(rèn)為該研究的內(nèi)部效度低。外部效度是指研究對象在脫離特定的研究環(huán)境后，研究結(jié)果還是否成立或成立的程度[9]，成立程度越高表示外部效度越高。

RCT研究具有較高的內(nèi)部效度，但為了盡可能高的內(nèi)部效度，RCT研究在很大程度上犧牲了其外部效度，這也成為了RCT研究的一個劣勢[10]。內(nèi)部效度的高低決定了一項(xiàng)研究能否得出確定的因果效應(yīng)，較高的內(nèi)部效度可保證研究結(jié)果的穩(wěn)健性和可重復(fù)性；外部效度的高低決定了研究結(jié)論外推到特殊環(huán)境中的可能性，因此較高的外部效度可保證研究結(jié)果的可外推性[9]。在RCT研究中，一般需要制訂嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，同時為了保證設(shè)計(jì)方案的嚴(yán)格執(zhí)行，研究者會對患者進(jìn)行多次的觀察與隨訪，這在一定程度上消除了研究環(huán)境中的混雜因素?；祀s因素的降低可提高RCT研究的內(nèi)部效度，這也是RCT研究會成為臨床研究中評價因果效應(yīng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”的重要原因。但實(shí)際臨床治療過程遠(yuǎn)比RCT研究復(fù)雜，如患者可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥、用藥依從性差等情況，這均會在一定程度上影響治療方案在實(shí)際應(yīng)用中的效果。因此，RCT研究的外部效度通常較差，這使得RCT研究結(jié)果無法很好地外推到實(shí)際臨床應(yīng)用中。因觀察性研究的環(huán)境更接近臨床實(shí)際治療環(huán)境，故具有較高的外部效度，但由于混雜因素過多，且研究過程中無法做到對所有的混雜因素均進(jìn)行觀測和量化，因此可能存在未被觀測或控制的混雜因素導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚的情況。RCT研究與觀察性研究比較見表1。

2 研究報告范式

研究報告范式能使讀者更好地了解一項(xiàng)研究從設(shè)計(jì)到得出結(jié)論的整個過程，從而判斷研究質(zhì)量的高低。讀者、專家對于一項(xiàng)已發(fā)表研究的評估主要依賴于對其研究報告的解讀[11]，但較多試驗(yàn)研究報告的范式并不規(guī)范，重要信息往往出現(xiàn)遺漏。如Tooth L等[12]在2005年對49篇有關(guān)卒中的縱向研究報告進(jìn)行相關(guān)研究后發(fā)現(xiàn)，有17篇研究未詳細(xì)報道患者的納入標(biāo)準(zhǔn)，這也反映了研究的不規(guī)范性，大大降低了研究的可信度。為了規(guī)范研究流程、提高研究質(zhì)量，CONSORT工作組和STROBE工作組分別針對RCT研究和觀察性研究發(fā)布了CONSORT聲明[13-14]和STROBE聲明[15-16]，對研究報告的范式以聲明的形式進(jìn)行了公布。對比兩個聲明，CONSORT聲明與STROBE 聲明條目數(shù)量差別不大（25條 vs. 22條），無論是RCT研究還是觀察性研究均由題目和摘要、引言、方法、結(jié)果、討論、其他信息等六部分組成。其中，對兩類研究的題目和摘要、引言、結(jié)果、討論等四部分的要求基本一致，如結(jié)果部分都需要對參與者及其基線資料、主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，如有需要還可進(jìn)行亞組分析、敏感性分析等輔助分析。兩類研究的主要差別在于方法和其他信息部分。由于研究性質(zhì)的不同，RCT研究更注重報告中的隨機(jī)、盲法的設(shè)計(jì)與實(shí)施，而觀察性研究更注重易對研究結(jié)果產(chǎn)生影響的因素及對混雜因素的處理。此外，由于隨機(jī)、盲法的設(shè)計(jì)原則，使得臨床研究對RCT研究的審批更加嚴(yán)格，每一個RCT均需要進(jìn)行審批注冊，因此研究報告中需報告試驗(yàn)注冊的情況，而觀察性研究則不需要此流程。

3 應(yīng)用情況

以“Randomized controlled trial”“Observational study”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、以“隨機(jī)對照試驗(yàn)”“觀察性研究”為關(guān)鍵詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（按年份檢索），結(jié)果見表2。由表2可知，橫向?qū)Ρ龋琑CT研究與觀察性研究的文獻(xiàn)數(shù)量相差較大，其原因可能為RCT研究起源較早，且RCT研究一直被看作是臨床研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此臨床研究可能更偏重于RCT研究；縱向?qū)Ρ?，國外RCT研究與觀察性研究的文獻(xiàn)數(shù)量相差較小，但國內(nèi)RCT研究與觀察性研究的文獻(xiàn)數(shù)量相差較大，這可能與國內(nèi)學(xué)者對觀察性研究了解較少，對RCT研究盲目依賴有關(guān)。

觀察性研究可進(jìn)一步細(xì)分為“橫截面研究”“隊(duì)列研究”“病例對照研究”。橫截面研究主要用于描述現(xiàn)象的特點(diǎn)和規(guī)律，證據(jù)等級較低，但可為后續(xù)研究提供線索，是研究新的臨床問題的重要步驟之一[17]；隊(duì)列研究是直接觀察暴露于不同危險因素的人群或接受防治措施患者的結(jié)局，主要用于探討危險因素、防治措施與疾病發(fā)生或結(jié)局之間的因果效應(yīng)，是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級僅次于RCT研究的臨床研究[18]；病例對照研究是就某一暴露因素對兩組患者進(jìn)行的回顧性分析，在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級中屬于三級證據(jù)，證據(jù)等級低于隊(duì)列研究[19]。分別以這3個細(xì)分類別為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（按年份檢索），結(jié)果見圖1、圖2（因檢索關(guān)鍵詞不同，故圖1、圖2中的數(shù)據(jù)與表1有所差別）。由圖1、圖2可知，橫向?qū)Ρ?，國外更偏重于證據(jù)等級較高的隊(duì)列研究，其次為橫截面研究，文獻(xiàn)數(shù)量均遠(yuǎn)高于病例對照研究；國內(nèi)文獻(xiàn)數(shù)量最多的為病例對照研究，而隊(duì)列研究、橫截面研究文獻(xiàn)數(shù)量相當(dāng)，均遠(yuǎn)低于病例對照研究。由此也可以看出，國內(nèi)觀察性研究的文獻(xiàn)證據(jù)等級偏低且創(chuàng)新性較差?？v向?qū)Ρ龋瑖怅?duì)列研究和橫截面研究近幾年發(fā)展迅速，文獻(xiàn)數(shù)量逐年增加，病例對照研究發(fā)展相對較平穩(wěn)；而國內(nèi)各類研究均較少，發(fā)展較緩慢，且病例對照研究的文獻(xiàn)數(shù)量有逐年遞減的趨勢。

4 結(jié)語

由于內(nèi)部效度的問題，觀察性研究結(jié)果受到了很多學(xué)者的質(zhì)疑，這也在一定程度上阻礙了觀察性研究的發(fā)展[20]。但隨著研究設(shè)計(jì)的逐步完善以及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的突破，使得很多學(xué)者開始接受觀察性研究。有研究曾對1985-1998年發(fā)表的19個治療方案的136篇觀察性研究和RCT研究文獻(xiàn)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)觀察性研究與RCT研究的結(jié)果相似，僅有兩個領(lǐng)域的治療方案差異在95%置信區(qū)間內(nèi)顯著，這表明觀察性研究結(jié)果與RCT研究基本一致[20]，亦推翻了以往學(xué)者認(rèn)為的RCT研究結(jié)果優(yōu)于觀察性研究結(jié)果的傳統(tǒng)觀念。國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究協(xié)會認(rèn)為，良好的研究設(shè)計(jì)和嚴(yán)格的實(shí)施控制保證了觀察性研究可為臨床研究中因果效應(yīng)的探究提供足夠充分的證據(jù)[21]。目前，國內(nèi)觀察性研究起步較晚，雖然國內(nèi)研究者在一定程度上忽視了觀察性研究在研究設(shè)計(jì)中的重要性，但實(shí)際上除了一些特殊情況（如新藥上市前必須進(jìn)行RCT研究）外，研究者在進(jìn)行研究時應(yīng)該根據(jù)研究的實(shí)際情況（如研究時長、研究資金、研究對象等）選擇合適的設(shè)計(jì)類型。

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（收稿日期：2017-03-17 修回日期：2018-01-04）

（編輯：陳 宏）