田燕 方煜 胡明

中圖分類號 R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0487-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.14

摘 要 目的：評價丹參川芎嗪注射液與參芎葡萄糖注射液治療腦梗死的有效性和經(jīng)濟(jì)性，為臨床治療用藥決策提供參考。方法：計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，收集丹參川芎嗪注射液或參芎葡萄糖注射液對比復(fù)方丹參注射液治療腦梗死的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）相關(guān)文獻(xiàn)，基于Meta分析方法間接比較這兩種藥品的臨床療效，基于國內(nèi)常規(guī)治療方案和費(fèi)用水平進(jìn)行成本測算，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果分析。結(jié)果：共納入14篇文獻(xiàn)，合計1 305例患者。丹參川芎嗪注射液方案與參芎葡萄糖注射液方案的平均總有效率分別為89.63%和94.11%，成本分別為3 855.29和4 198.68元，成本-效果比分別為43.01、44.61；增量成本-效果比為76.65，即參芎葡萄糖注射液方案每增加1%的平均有效率需額外花費(fèi)76.65元，高于我國居民日均可支配收入（60.18元）。敏感性分析支持成本-效果分析結(jié)果。結(jié)論：與參芎葡萄糖注射液相比，丹參川芎嗪注射液治療腦梗死可能更具有成本-效果優(yōu)勢。此結(jié)論有待基于RCT的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究予以驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 腦梗死；丹參川芎嗪注射液；參芎葡萄糖注射液；Meta分析；成本-效果分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the effectiveness and economics of Danshen ligustrazine injection and Shenxiong glucose injection in the treatment of cerebral infarction， and to provide reference for clinical treatment decisions. METHODS： Retrieved from CNKI， VIP， WANFANG DATA and CBM， RCTs about Danshen ligustrazine injection or Shenxiong glucose injection vs. Compound danshen injection in the treatment of cerebral infarction were collected. Clinical efficacies of two drugs were compared indirectly by using Meta-analysis， and the costs were obtained through domestic routine treatment plan and cost level. Based on it， pharmacoeconomic cost-effectiveness analysis was conducted. RESULTS： A total of 14 literatures were included， involving 1 305 patients. Average total response rates of Danshen ligustrazine group and Shenxiong glucose injection group were 89.63% and 94.11%， and the costs were 3 855.29 and 4 198.68 yuan， respectively； cost-effectiveness ratio were 43.01 and 44.61. The incremental cost-effectiveness ratio was 76.65， i.e. Shenqiong glucose injection group needed extra cost of 76.65 yuan for each additional 1% of the average total response rate， which was higher than the daily disposable income of 60.18 yuan in China. Meanwhile， the results of cost-effectiveness analysis were supported by sensitivity analysis. CONCLUSIONS： Compared to Shenxiong glucose injection， Danshen ligustrazine injection is probably more cost-effective for cerebral infarction. Furthermore， the conclusion need to be confirmed by pharmacoeconomics evaluation based on RCTs.

KEYWORDS Cerebral infarction； Danshen ligustrazine injection； Shenxiong glucose injection； Meta-analysis； Cost-effectiveness analysis

據(jù)全國第3次死因回顧抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，我國死亡率最高的疾病是腦血管疾病，其中腦卒中是死亡和致殘風(fēng)險最高的一類腦血管疾病，而腦梗死（缺血性卒中）是臨床上最常見的卒中類型[1]。我國每年與腦血管疾病相關(guān)的總支出近200億元[2]。中成藥在我國用于治療腦梗死已有多年歷史[3]。研究顯示，以具有溶栓降纖、活血化瘀功效的中藥有效單體為主要成分的復(fù)方制劑，如丹參川芎嗪注射液和參芎葡萄糖注射液，能顯著改善患者的神經(jīng)功能缺損程度，從而有效治療腦梗死[4-5]。以上兩種藥品組成相似，適應(yīng)證和應(yīng)用范圍相似，因此，綜合評價和比較二者治療腦梗死的成本和效果，可為腦梗死治療的臨床用藥優(yōu)選提供一定參考。由于目前尚未見丹參川芎嗪注射液與參芎葡萄糖注射液治療腦梗死臨床療效的直接比較和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較研究，本研究將基于Meta分析方法間接比較這兩種藥品的臨床療效，并基于國內(nèi)常規(guī)治療方案和費(fèi)用水平進(jìn)行成本測算，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果分析，旨在為腦梗死治療用藥決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 效果指標(biāo)獲得

效果指標(biāo)通過間接Meta分析方法對已有的臨床研究進(jìn)行分析而獲得。間接Meta分析是指當(dāng)兩種藥品（B與C）之間沒有或者只有很少的直接比較研究時，可以利用第3種藥品（A）將兩者聯(lián)系起來，進(jìn)行間接比較，得到兩者的相對效果；通過對上述相對效果數(shù)據(jù)進(jìn)行加權(quán)平均處理后獲得兩者的絕對效果以進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。

1.1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WANFANG DATA）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）。檢索式為藥品名稱（丹參川芎嗪注射液或參芎葡萄糖注射液）*疾病名稱（腦梗死+腦梗塞+腦卒中+腦血栓+腦中風(fēng)+腔隙性梗死）。檢索時限均為建庫起至2014年11月。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)——（1）研究類型：丹參川芎嗪注射液或參芎葡萄糖注射液治療腦梗死的隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）。（2）研究對象：腦梗死患者，符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予丹參川芎嗪注射液或參芎葡萄糖注射液靜脈滴注，對照組患者給予復(fù)方丹參注射液（盡管部分文獻(xiàn)對該藥名稱描述不一致，且該藥本身也存在更名的情況，同時可能還有使用其他以丹參為主要成分且適應(yīng)證相似的藥品的情況，但因本研究以全部對照組為基線數(shù)據(jù)進(jìn)行加權(quán)平均，所有文獻(xiàn)中的對照藥品對兩種研究藥品的影響相同，故本研究統(tǒng)一描述為“復(fù)方丹參注射液”）靜脈滴注，其余治療均相同，治療時間為14 d左右。（4）結(jié)局指標(biāo)：根據(jù)《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)（1995）》[7]對研究對象進(jìn)行療效判定[分為：基本痊愈（功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級）；顯著進(jìn)步（功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級）；進(jìn)步（功能缺損評分減少18%～45%）；無變化（功能缺損評分減少或增加18%以內(nèi)）；惡化（功能缺損評分增加18%以上）；死亡]，并計算總有效率[總有效率=（基本痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%]。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；未能獲取全文的文獻(xiàn)；不能提取所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.1.3 資料提取及質(zhì)量評價 雙人雙錄入完成數(shù)據(jù)的收集與核對，提取信息包括：作者、發(fā)表年份、診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、藥品用法用量、療程、療效指標(biāo)等。采用共6個項(xiàng)目的Cochrane RCT偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，對每個項(xiàng)目作出“低風(fēng)險（Low risk，L）”、“高風(fēng)險（High risk，H）”和“風(fēng)險不確定（Unclear risk，U）”的判斷。若所有6項(xiàng)均判斷為“L”，則該研究具有低偏倚風(fēng)險；若有項(xiàng)目判斷為“U”，則偏倚風(fēng)險不確定；若有項(xiàng)目判斷為“H”，則具有高偏倚風(fēng)險[8]。

1.1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。以相對危險度（Relative risk，RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，并計算其95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行判斷。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時（P≥0.1，I 2<50%），選用固定效應(yīng)模型；否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用倒漏斗圖分析可能存在的發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.1.5 絕對效果計算方法 本研究采用Meta分析方法間接比較獲得了丹參川芎嗪注射液方案和參芎葡萄糖注射液方案的相對效果，但進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析需要兩者的絕對效果。為消除各研究間基線數(shù)據(jù)差異的影響，以各文獻(xiàn)中復(fù)方丹參注射液組樣本量大小確定權(quán)重，與各文獻(xiàn)中復(fù)方丹參注射液方案的總有效率相乘，再取平均值，得復(fù)方丹參注射液方案的加權(quán)平均總有效率PA（A表示復(fù)方丹參注射液方案），即PA=[∑][i=1][n]wiPi/[∑][i=1][n]wi（其中wi為權(quán)重）；根據(jù)PA計算PB、PC（B表示丹參川芎嗪注射液方案，PB表示丹參川芎嗪注射液方案的平均總有效率；C表示參芎葡萄糖注射液方案，PC表示參芎葡萄糖注射液方案的平均總有效率），即PB=PA×RRBA和PC=PA×RRCA（RRBA表示丹參川芎嗪注射液方案比復(fù)方丹參注射液方案的RR，RRCA表示參芎葡萄糖注射液方案比復(fù)方丹參注射液方案的RR）[9]。

1.2 成本指標(biāo)獲得

采用患者視角。丹參川芎嗪注射液方案和參芎葡萄糖注射液方案成本主要測算直接醫(yī)療成本，包括常規(guī)檢查成本、常規(guī)治療成本、常規(guī)藥物成本和待評價藥品成本。常規(guī)檢查成本=次均常規(guī)檢查成本×檢查次數(shù)；常規(guī)治療成本=日均常規(guī)治療成本×療程天數(shù)；常規(guī)藥物成本=日均常規(guī)藥物成本×療程天數(shù)；待評價藥品成本=日均待評價藥品成本×療程天數(shù)?？偟某杀?常規(guī)檢查成本+常規(guī)治療成本+常規(guī)藥物成本+待評價藥品成本。而各方案平均療程天數(shù)=∑（療程×病例數(shù)）/∑病例數(shù)。因各文獻(xiàn)中常規(guī)治療方案不盡相同，本研究以《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]為依據(jù)，結(jié)合“三甲”醫(yī)院實(shí)際治療方案和成本調(diào)查，并征求臨床藥學(xué)專家意見后，確定具體測算項(xiàng)目并測算其成本。藥品價格通過藥智網(wǎng)檢索各省市中標(biāo)信息（2013年1月-2015年6月，去除重復(fù)數(shù)據(jù)，收集所有當(dāng)前仍有效的中標(biāo)價數(shù)據(jù)），統(tǒng)計最高中標(biāo)價、最低中標(biāo)價、平均價，并以平均價進(jìn)行基線計算。治療項(xiàng)目單價參考各省公布的醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目價格公示，結(jié)合國內(nèi)“三甲”醫(yī)院價格水平確定。另外，因本研究成本根據(jù)研究當(dāng)時有效數(shù)據(jù)進(jìn)行測算，代表當(dāng)時的水平，故不進(jìn)行貼現(xiàn)。

1.3 成本-效果分析方法

根據(jù)所獲得的丹參川芎嗪注射液方案和參芎葡萄糖注射液方案的成本、效果指標(biāo)，計算兩者的成本-效果比（Cost-effectiveness ratio，CER），即每獲得1個單位效果需花費(fèi)的成本；以成本較低者為基準(zhǔn)計算增量成本-效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER），即每增加1個單位效果需額外花費(fèi)的成本。

1.4 敏感性分析方法

基于相關(guān)文獻(xiàn)[10-11]及研究數(shù)據(jù)，兩種藥品分別選用其平均總有效率的95%CI上下限、最高中標(biāo)價、最低中標(biāo)價以及藥價下降15%等可能存在的情形進(jìn)行敏感性分析，并與基線結(jié)果相比較。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本信息

初步檢索共獲得丹參川芎嗪注射液文獻(xiàn)108篇、參芎葡萄糖注射液文獻(xiàn)88篇。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入14篇文獻(xiàn)，其中丹參川芎嗪注射液文獻(xiàn)6篇、參芎葡萄糖注射液文獻(xiàn)8篇，合計1 305例患者。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。綜合來看，丹參川芎嗪注射液組有2篇文獻(xiàn)（33.33%）具有高偏倚風(fēng)險，其余文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險均不確定；參芎葡萄糖注射液組有3篇文獻(xiàn)（37.50%）具有高偏倚風(fēng)險，其余文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險均不確定。

2.3 效果

2.3.1 丹參川芎嗪注射液的Meta分析及發(fā)表偏倚分析結(jié)果 6項(xiàng)研究[12-17]間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I 2=46%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，丹參川芎嗪注射液方案的總有效率顯著高于復(fù)方丹參注射液方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.20，95%CI（1.12，1.28），P<0.001]。

為識別發(fā)表偏倚，進(jìn)行倒漏斗圖分析，詳見圖2。由圖2可知，倒漏斗圖對稱性較好，提示研究結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小。

2.3.2 參芎葡萄糖注射液的Meta分析及發(fā)表偏倚分析結(jié)果 8項(xiàng)研究[18-25]間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.93，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，參芎葡萄糖注射液方案的總有效率顯著高于復(fù)方丹參注射液方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.26，95%CI（1.16，1.37），P<0.001]。

為識別發(fā)表偏倚，進(jìn)行倒漏斗圖分析，詳見圖4。由圖4可知，個別散點(diǎn)偏離較遠(yuǎn)，其余散點(diǎn)較集中，提示研究結(jié)果可能受發(fā)表偏倚的影響。

2.3.3 間接Meta分析結(jié)果 經(jīng)計算，復(fù)方丹參注射液方案加權(quán)平均總有效率為74.69%，丹參川芎嗪注射液方案加權(quán)平均總有效率為89.63%，參芎葡萄糖注射液方案加權(quán)平均總有效率為94.11%。

2.3.4 不良反應(yīng) 丹參川芎嗪注射液組納入的6篇文獻(xiàn)[12-17]均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。參芎葡萄糖注射液組納入的3篇文獻(xiàn)[22-23，25]未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生；2篇文獻(xiàn)[19，21]未提及不良反應(yīng)；2篇文獻(xiàn)[18，20]試驗(yàn)組各有1例患者出現(xiàn)軀干、下肢皮疹及瘙癢而退出試驗(yàn)，考慮為參芎葡萄糖注射液引起過敏反應(yīng)所致，經(jīng)停用參芎葡萄糖注射液等處理后好轉(zhuǎn)；1篇文獻(xiàn)[24]試驗(yàn)組有1例患者出現(xiàn)皮疹（但未退出試驗(yàn)），經(jīng)對癥治療后痊愈。

2.4 成本

2.4.1 療程計算結(jié)果 經(jīng)計算，參芎葡萄糖注射液方案的平均療程為14.11 d。而丹參川芎嗪注射液方案的療程均為14 d。

2.4.2 各方面成本測算結(jié)果 （1）常規(guī)檢查成本。丹參川芎嗪注射液組和參芎葡萄糖注射液組檢查項(xiàng)目相同，以患者入院后進(jìn)行必要常規(guī)治療檢查1次計，根據(jù)“三甲”醫(yī)院相關(guān)檢查項(xiàng)目成本調(diào)查，兩組常規(guī)檢查成本均為1 024.84元。（2）常規(guī)治療成本。丹參川芎嗪注射液組和參芎葡萄糖注射液組均包括靜脈輸液費(fèi)、加藥費(fèi)、床位費(fèi)等。經(jīng)測算，丹參川芎嗪注射液組常規(guī)治療成本為798.00元，參芎葡萄糖注射液組為804.27元。（3）常規(guī)藥物成本。丹參川芎嗪注射液組和參芎葡萄糖注射液組所用常規(guī)藥物相同，根據(jù)“三甲”醫(yī)院實(shí)際情況調(diào)查，主要為阿司匹林腸溶片、降纖酶注射劑等。經(jīng)測算，丹參川芎嗪注射液組常規(guī)藥物成本為909.65元，參芎葡萄糖注射液組為916.80元。（4）待評價藥品成本。通過藥智網(wǎng)檢索相關(guān)中標(biāo)信息，其中，丹參川芎嗪注射液采用貴州拜特制藥有限公司產(chǎn)品中標(biāo)價的平均價進(jìn)行測算；參芎葡萄糖注射液采用貴州景峰注射劑有限公司、貴州益佰注射劑制藥有限公司、吉林四長制藥有限公司產(chǎn)品中標(biāo)價，取其平均價進(jìn)行測算，結(jié)果見表3。

2.4.3 總的成本測算結(jié)果 合計4方面成本得總的成本，丹參川芎嗪注射液組為3 855.29元，參芎葡萄糖注射液組為4 198.68元。

2.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

2.5.1 成本-效果分析 丹參川芎嗪注射液方案與參芎葡萄糖注射液方案的成本-效果分析結(jié)果見表4。由表4可知，參芎葡萄糖注射液方案的平均總有效率更高，但每產(chǎn)生1%的平均總有效率，丹參川芎嗪注射液方案的成本比參芎葡萄糖注射液方案更低，丹參川芎嗪注射液方案更具經(jīng)濟(jì)性。而由ICER可知，相對于丹參川芎嗪注射液方案，參芎葡萄糖注射液方案的邊際成本為76.65元，即每額外增加1%的平均總有效率需額外花費(fèi)76.65元。以我國居民日均可支配收入為閾值進(jìn)行判斷（據(jù)《2015年國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展統(tǒng)計公報》顯示，全年全國居民日均可支配收入為60.18元）[26]，參芎葡萄糖注射液方案的邊際成本大于此閾值，故不被接受。

2.5.2 敏感性分析 各影響因素變動后的敏感性分析結(jié)果見表5、圖5。由表5和圖5可知，當(dāng)相關(guān)影響因素發(fā)生變動時，兩種方案的CER趨于接近，總體結(jié)果基本穩(wěn)定。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，參芎葡萄糖注射液治療腦梗死在臨床療效方面一定程度優(yōu)于丹參川芎嗪注射液，但相對于參芎葡萄糖注射液，丹參川芎嗪注射液成本更低，綜合衡量成本和效果，丹參川芎嗪注射液更具有成本-效果優(yōu)勢。

本研究在丹參川芎嗪注射液與參芎葡萄糖注射液治療腦梗死直接比較文獻(xiàn)、高質(zhì)量大樣本RCT缺乏的情況下，采用間接Meta分析的方法對兩種治療方案的臨床療效進(jìn)行了合并分析，并結(jié)合成本測算進(jìn)一步進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果分析。為了最大可能保持兩組基線的相似性，保障可比性，本研究對兩種藥品的療程、劑量等進(jìn)行了限制。首先，由于納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量較低，研究中存在發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚的可能性。其次，本研究雖然已經(jīng)盡可能地控制異質(zhì)性，但是由于患者特征、研究設(shè)計等的不同，藥品實(shí)際絕對效果與本研究中間接分析和計算所得的絕對效果可能存在一定差異。再次，本研究主要基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及根據(jù)指南與臨床實(shí)踐情況確定的常規(guī)治療方案而進(jìn)行成本測算，與真實(shí)世界的治療成本可能存在一定差異。因此，其成本-效果有待開展基于RCT的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究予以驗(yàn)證。第四，安全性方面，雖然納入文獻(xiàn)整體不良反應(yīng)發(fā)生較少，但本研究未對兩種藥品安全性方面的情況進(jìn)行合并分析，這有待今后開展更進(jìn)一步的研究。最后，本研究僅關(guān)注了腦梗死患者治療約2周的神經(jīng)功能缺損改善狀況和成本信息，缺少長期隨訪資料，故其長期的成本-效果不能確定，相關(guān)的長期前瞻性藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究還有待開展。鑒于此，本研究結(jié)果僅可作為參考。

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（收稿日期：2017-03-02 修回日期：2018-01-10）

（編輯：周 箐）