鹽酸美金剛對血管性癡呆患者認知功能、腦血流動力學(xué)及氧化應(yīng)激水平的影響

賀丹 譚軍 張杰文

中圖分類號 R743 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0534-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.25

摘 要 目的：探討鹽酸美金剛對血管性癡呆（VD）患者認知功能、腦血流動力學(xué)及氧化應(yīng)激水平的影響。方法：選取2013年2月-2015年2月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的VD患者70例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（36例）和觀察組（34例）。觀察組患者給予鹽酸美金剛片口服，起始劑量為5 mg/d，qd，隨后以5 mg/周遞增，第4周至維持劑量20 mg/d，qd；對照組患者給予吡拉西坦片0.8 g，口服，tid。兩組患者均以4周為1個療程，共治療6個療程。觀察兩組患者臨床療效，治療前后蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分、日常生活活動量表（ADL）評分，大腦中動脈收縮期峰值速度（Vmax）、舒張期峰值速度（Vmin）、搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、屏氣指數(shù)（BHI），血漿丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及血清同型半胱氨酸（Hcy）水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：對照組脫落4例，觀察組脫落2例，兩組各有32例患者完成本研究。觀察組患者的總有效率為87.50%，顯著高于對照組的65.63%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者上述指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組MoCA、ADL評分及SOD水平均顯著升高，MDA、Hcy水平均顯著降低，觀察組患者Vmax、BHI顯著升高，且觀察組上述指標均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但兩組患者治療前后Vmin、PI、RI比較，對照組患者治療前后Vmax、BHI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者不良反應(yīng)均較輕微，其發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：鹽酸美金剛治療VD可改善患者腦血流動力學(xué)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高其認知功能，且安全性高。

關(guān)鍵詞 血管性癡呆；鹽酸美金剛；療效；腦血流動力學(xué)；認知功能；氧化應(yīng)激

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of memantine hydrochloride on cognitive function， cerebral hemodynamics and oxidative stress level in patients with vascular dementia （VD）. METHODS： A total of 70 VD patients in the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College from Feb. 2013 to Feb. 2015 were divided into control group （36 cases） and observation group （34 cases） aoccording to random number table. Observation group was given Memantine hydrochloride tablets orally with initial dose of 5 mg/d， qd， increasing by 5 mg/week gradually， maintaining at 20 mg/d， qd， at 4th week. Control group was given Piracetam tablets 0.8 g orally， tid. A treatment course of 2 groups lasted for 4 weeks， and both were treated for 6 courses. Clinical efficacies as well as MoCA scores， ADL scores， systolic peak velocity （Vmax）， diastolic peak velocity （Vmin）， pulsatility index （PI）， resistance index （RI） and breath holding index （BHI） of middle cerebral artery， the levels of MDA， SOD and Hcy were observed in 2 groups. The occurrence of ADR was recorded. RESULTS： Four， two patients withdrew from the study in control and observation group， respectively， and 32 patients in each group completed the study. The total response rate of observation group was 87.50%， which was significantly higher than 65.63% of control group， with statistical significance （P<0.05）. Before treatment， there was no statistical significance in above indexes between 2 groups （P>0.05）. After treatment， MoCA， ADL scores and SOD levels of 2 groups were increased significantly， while MDA and Hcy levels were decreased significantly； Vmax and BHI of observation group were increased significantly， and above indexes of observation group was significantly better than those of control group， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in Vmin， PI or RI between 2 groups before and after treatment， and Vmax or BHI of control group before and after treatment （P>0.05）. ADRs of 2 groups were mild， and there was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Memantine hydrochloride in the treatment of VD patients can improve the cerebral hemodynamics， reduce oxidative stress and improve cognitive function with good safety.

KEYWORDS Vascular dementia； Memantine hydrochloride； Therapeutic efficacy； Cerebral hemodynamics； Cognitive function； Oxidative stress

血管性癡呆（VD）指由腦血管疾病引起的腦功能障礙，占老年期癡呆的49%，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。VD是迄今為止唯一可防治的癡呆，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)治療能夠延緩疾病進展，避免發(fā)展到不可逆VD晚期[1]。目前，VD的發(fā)病機制尚不明確，臨床缺乏特效療法。鹽酸美金剛是臨床治療神經(jīng)退行性癡呆的常用藥物，在治療VD中也取得了一定成效，該藥主要通過非競爭性拮抗N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體減少氧自由基損害，從而發(fā)揮治療作用[2]。目前，臨床關(guān)于鹽酸美金剛治療VD療效的報道較多[3]，但關(guān)于該藥物對患者腦血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激反應(yīng)水平影響的報道較少。為此，本研究采用鹽酸美金剛治療VD，觀察了其臨床療效以及對患者腦血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：①符合《精神疾病與統(tǒng)計手冊》（第4版）[4]中VD的診斷標準；②經(jīng)CT或磁共振成像（MRI）診斷存在腦血管疾?。虎酆喴字悄軤顟B(tài)檢查量表（MMSE）評分<27分；④入組后未服用其他改善智能藥物。

排除標準：①由全身性疾病、遺傳性疾病等因素引起的癡呆或阿爾茨海默病患者；②腦卒中前患有認知障礙、精神疾病等患者；③合并嚴重肝腎功能障礙、哮喘、消化性潰瘍活動期等疾病者；④藥物、酒精依賴者；⑤過敏體質(zhì)者。

脫落標準：①治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，且不能耐受者；②治療依從性較差，或更換治療方案者；③自覺治療方案無效而退出本研究者；④病情惡化者。

1.2 一般資料

選取2013年2月-2015年2月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的VD患者70例，按隨機數(shù)字表法分為對照組（36例）和觀察組（34例）。對照組患者男性26例，女性10例；年齡52～79歲，平均（74.95±4.82）歲；病程6個月～4年，平均（1.58±0.61）年；MMSE評分12～26分，平均（18.64±2.58）分。觀察組患者男性25例，女性9例；年齡51～78歲，平均（72.97±4.11）歲；病程8個月～5年，平均（1.69±0.74）年；MMSE評分11～24分，平均（17.01±2.13）分。兩組患者的性別、年齡、病程、MMSE評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

觀察組患者給予鹽酸美金剛片（丹麥H Lundbeck A/S，注冊證號：H20120268，規(guī)格：10 mg）口服，起始劑量為5 mg/d，隨后每周遞增5 mg，第4周至維持劑量20 mg/d，qd；對照組患者給予吡拉西坦片（廣東美好制藥有限公司，批準文號：國藥準字H44023066，規(guī)格：0.4 g）0.8 g，口服，tid。兩組患者均以4周為1個療程，共治療6個療程。

1.4 療效評價標準

以蒙特利爾認知評估量表（MoCA）和日常生活活動量表（ADL）評分改善情況為依據(jù)評估療效[5]。顯效：臨床癥狀明顯改善，ADL評分>60分，MoCA療效指數(shù)≥20%；有效：臨床癥狀改善，ADL評分為41～60分，MoCA療效指數(shù)為12%～19%；無效：未達到上述指標。MoCA療效指數(shù)=（治療后分值-治療前分值）/治療前分值×100%；總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標

1.5.1 認知與生活能力 采用MoCA評分評價患者的認知能力[6]，包括注意和集中、語言、抽象思維、定向力等，共14項，評分范圍為0～30分，分值越高提示患者的認知能力越高；采用ADL評分（以Barthel指數(shù)表示）評價患者的生活能力[7]，評分范圍為0～100分，>60分提示患者生活可自理。

1.5.2 腦血流動力學(xué)指標檢測 采用3D2型三維經(jīng)顱多普勒（TCD）儀（深圳德力凱公司），檢查大腦中動脈（MCA）收縮期峰值速度（Vmax）、舒張期峰值速度（Vmin）、搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、屏氣指數(shù)（BHI）。脈沖探頭頻率為2 MHz，患者檢查前進行屏氣訓(xùn)練。

1.5.3 氧化應(yīng)激指標 空腹靜脈采血5 mL，取2 mL注入抗凝試管中，以離心半徑10 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心10 min，分離血漿，-80 ℃低溫保存，采用硫代巴比妥酸法檢測兩組患者血漿中丙二醛（MDA）水平，試劑盒購自上海哈靈生物科技有限公司；另3 mL置于普通試管中，分離血清，-20 ℃低溫保存，采用分光光度法檢測超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測同型半胱氨酸（Hcy）水平，試劑盒購均自南京建成生物工程研究院。

1.5.4 安全性評價 治療期間常規(guī)檢測兩組患者血常規(guī)及肝腎功能，并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料和等級資料均以率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

觀察組患者脫落2例，其中1例自行更換治療方案，1例自愿退出研究；對照組患者脫落4例，其中3例自愿退出研究，1例因糖尿病繼發(fā)腦梗死退出研究。最終納入統(tǒng)計的有效病例數(shù)為64例，兩組各32例。

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者的總有效率為87.50%，顯著高于對照組的65.63%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表1。

2.3 兩組患者治療前后MoCA、ADL評分比較

治療前，兩組患者MoCA、ADL評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后，兩組患者上述評分均較治療前顯著提高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。

2.4 兩組患者治療前后腦血流動力學(xué)指標比較

治療前，兩組患者Vmin、Vmax、PI、RI、BHI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者Vmax、BHI均較治療前顯著升高，且顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但兩組患者治療前后Vmin、PI、RI比較，對照組患者治療前后Vmax、BHI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表3。

2.5 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較

治療前，兩組患者MDA、SOD、Hcy水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者MDA、Hcy水平均較治療前顯著下降，且觀察組顯著低于對照組；SOD水平較治療前顯著上升，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表4。

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)血常規(guī)或肝腎功能異常。觀察組有2例患者出現(xiàn)輕微頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%；對照組有1例惡心、2例腹脹，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者不良反應(yīng)癥狀均較輕微，且未給予針對性處理，均自行緩解。

3 討論

VD是在腦血管疾病致腦組織缺血、缺氧基礎(chǔ)上引起的認知功能障礙綜合征，其病情呈階梯狀進展，臨床表現(xiàn)為執(zhí)行功能及定向力下降、視覺障礙、失語、情感障礙等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)VD的發(fā)生率為1.1%～3.0%[8]。

VD病理生理基礎(chǔ)為腦組織缺氧、缺血，若持續(xù)處于腦血流低灌注狀態(tài)，可能誘發(fā)不可逆性損害。有研究指出，VD病情嚴重程度與腦血流量具有顯著相關(guān)性，大多VD患者存在動脈粥樣硬化，血管壁有不同程度的損傷，血管阻力增加，血流速度減緩，腦血管儲備能力下降[9]。有研究表明，改善患者腦血流動力學(xué)、增加腦血管儲備，對減輕認知功能障礙具有積極作用[10]。

近年來，多數(shù)學(xué)者認識到氧化應(yīng)激在VD病理損傷中的作用，氧自由基能改變神經(jīng)元細胞膜表面Na+-K+-三磷酸腺苷（ATP）酶活性，激活NMDA受體，由其介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用會損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致患者認知功能障礙[11]。MDA屬于脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，可間接反映組織受自由基損傷的程度。有報道指出，VD患者MDA上升明顯[12]。SOD是人體內(nèi)氧自由基清除酶，可阻斷氧自由基損傷，抑制一氧化氮（NO）合成，而NO具有擴張血管、抑制血小板凝聚和黏附、降低細胞毒性等作用，對腦血流動力學(xué)也有一定影響[13]。有報道指出，Hcy水平升高是動脈粥樣硬化、腦缺血性疾病的獨立危險因素，會增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低對氧磷酶1的活性，可能直接參與VD的發(fā)展[14]。

目前，臨床尚無治療VD的特效藥物，以預(yù)防性治療和對癥性治療為主，其中NMDA受體拮抗劑屬于對癥治療的常用藥物之一，在臨床應(yīng)用較為廣泛。鹽酸美金剛是NMDA受體拮抗劑的代表藥物，其不僅能預(yù)防谷氨酸過度傳遞，保護神經(jīng)元，還可調(diào)節(jié)NMDA受體功能，提高患者學(xué)習(xí)記憶能力。臨床研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸美金剛對缺血、缺氧組織具有一定的保護作用，可減輕腦組織損傷。張紹剛等[15]將46例患者分為美金剛組和多奈哌齊組，發(fā)現(xiàn)2種藥物均可改善VD患者認知功能障礙；姚明榮等[16]研究指出，鹽酸美金剛可改善VD患者認知功能和行為功能；王偉良等[17]研究表明，鹽酸美金剛治療VD安全、有效。

認知功能障礙和日常生活自理能力是評估VD的主要療效指標，MoCA是Nasreddine ZS等[6]在MMSE基礎(chǔ)上改良而來，更加強調(diào)患者的執(zhí)行功能、注意力等功能評分，在評估認知功能改善方面優(yōu)于MMSE。ADL（Barthel指數(shù)）是反映患者生活自理能力的重要量表，評分越高，提示患者生活自理能力越強。本研究中，觀察組患者臨床療效明顯優(yōu)于對照組，MoCA、ADL評分亦優(yōu)于對照組，與歐陽曉春等[18]的研究結(jié)果一致。

目前，臨床已肯定鹽酸美金剛治療VD的效果，但缺乏其對腦血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激反應(yīng)影響的報道[2，18]。本文選取70例VD患者作為研究對象，觀察組給予鹽酸美金剛口服，對照組給予吡拉西坦口服。結(jié)果顯示，觀察組患者治療后Vmax、BHI、SOD水平均顯著高于對照組，MDA、Hcy水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明鹽酸美金剛能夠改善VD患者部分腦血流動力學(xué)指標，降低其氧化應(yīng)激水平。但兩組患者治療前后Vmin、PI、RI無顯著性差異，可能與本研究以老年患者為主，其腦組織退化明顯，即使給予積極治療，短期內(nèi)也無法改善血管阻力有關(guān)，但具體原因還有待進一步研究。

綜上所述，鹽酸美金剛能夠改善腦血流的動力學(xué)，減輕氧自由基對腦組織的損傷，有利于提高VD患者的認知水平和獨立生活能力，且安全性高。然而，本研究還存在如下局限性：（1）研究病例數(shù)較少，還需擴大研究范圍，為臨床分析鹽酸美金剛治療VD的療效提供客觀依據(jù)；（2）僅進行了短期觀察，未分析遠期療效，故鹽酸美金剛對VD的治療優(yōu)勢還有待進一步探討。

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（收稿日期：2017-07-26 修回日期：2017-12-04）

（編輯：孫 冰）