麻榮麗

摘 要：目的：建立測定原料藥格列喹酮的粒度及其分布的方法。方法：采用Malvern Mastersizer 2000激光粒度分析儀、Hydro 2000 MU 濕法進(jìn)樣器，對原料藥格列喹酮的粒度進(jìn)行分析及方法學(xué)考察，泵速為1400r/min，遮光比為5%～15%，背景與樣品的掃描時間為5s，樣品折射率為1.624，樣品吸光率為0.01。結(jié)果：方法學(xué)考察結(jié)果d（0.5）的RSD均<3%，d（0.1）和d（0.9）的RSD均<5%；4批原料藥格列喹酮的d（0.1）均<5um，d（0.5）均<10um，d（0.9）均<20um。結(jié)論：該方法簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，適用于原料藥格列喹酮的粒度測定。

格列喹酮系第二代口服磺脲類降糖藥，為高活性親胰島β細(xì)胞劑，與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，可誘導(dǎo)產(chǎn)生適量胰島素，以降低血糖濃度。口服本品2～2.5小時后達(dá)最高血藥濃度，很快即被完全吸收。血漿半衰期為1.5小時，代謝完全，其代謝產(chǎn)物不具有降血糖作用，代謝產(chǎn)物絕大部分經(jīng)膽道消化系統(tǒng)排泄。格列喹酮因95%從肝臟代謝，目前成為治療2型糖尿病合并腎病的首選磺脲類藥物，具有較好的降糖作用，低血糖發(fā)生率低，使用安全[1] 。本研究經(jīng)過一系列探索，建立以光散射法測定原料藥格列喹酮粒度的方法，結(jié)果表明該方法操作簡便、準(zhǔn)確、快速、適用于藥品生產(chǎn)中原料藥粒度分布的測定。

一、材料

Malvern Mastersizer 2000 激光粒度分析儀、Hydro 2000 MU 濕法進(jìn)樣器（英國Marvern 公司）；XP205 分析天平（瑞士METTLER TOLEDO公司）。

原料藥格列喹酮（某公司，批號：T1612001、T1612002、T1612003、T1612004）；十二烷基硫酸鈉為分析純，水為蒸餾水。

二、方法與結(jié)果

（1）儀器設(shè)置條件

樣品折射率：1.624；樣品吸光率：0.01；分散介質(zhì)折射率：1.33；分析模式：通用模式；靈敏度：增強；泵速：1400r/min；測定次數(shù)：3；測量時間：5 s；背景時間：5 s；折光率5%～15%。實驗數(shù)據(jù)的采集和分析用Mastersizer 2000 工作站。

（2）溶液的準(zhǔn)備

分散介質(zhì)為水。表面活性劑：十二烷基苯磺酸鈉0.4g。

（3）檢測方法

2015年版《中國藥典》（三部）附錄[2]描述了測定粒度的3種方法：第一法（顯微鏡法）、第二法（篩分法）和第三法（光散射法）。本文研究的是原料藥的粒度分布，因此采用的是第三法。

取分散介質(zhì)800ml置于測樣燒杯中，加表面活性劑測背景，加格列喹酮原料藥約15mg至折光率在5%～10%之間，超聲5分鐘，開始測定。

激光散射法測定格列喹酮樣品的粒度分布圖見圖1。

（4）方法學(xué)考察

選取2種主要的儀器參數(shù)測量時間、線性/遮光比進(jìn)行考察，并對最終確定參數(shù)的方法進(jìn)行精密度試驗。

①測量時間。取一批格列喹酮原料藥，按“2.3”項下方法測定，設(shè)定測量時間為2、5、10、15s，分別測定樣品，每個測量時間均測定10次。統(tǒng)計每個測量時間下的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值（此三個指標(biāo)為粒度分布特征值），并計算平均值及RSD，已確定最優(yōu)測量時間。限度要求：d（0.5）的RSD<3%，d（0.1）和d（0.9）的RSD均<5%。

結(jié)果表明，所有測量時間下的測量結(jié)果的RSD均符合限度要求，測量時間為5、15sRSD值相對較小。在測量時，為了既有一定的測量時長以避免測量結(jié)果的偶然性，又能保證在測量結(jié)果準(zhǔn)確性的基礎(chǔ)上盡量縮短分析周期，故最終選擇5s作為測量時間。

②線性/遮光比。取一批格列喹酮原料藥，照“2.3.”項下方法處理，分別于遮光比為5%、8%、10%、12%、15%時測量，每個遮光比下均測定10次。統(tǒng)計d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值，并計算平均值及RSD。限度要求：同“2.4.1.”項。

結(jié)果表明，遮光比為5%-15%時，測定結(jié)果的RSD均符合限度要求。

③精密度試驗。取一批格列喹酮原料藥，按“2.3.”項下方法進(jìn)行測定，第一名分析人員分別取6份樣品，每份樣品測定5次，統(tǒng)計6份樣品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的平均值及RSD；第二名分析人員對同一批樣品進(jìn)行復(fù)測，即分別取6份樣品，每份樣品測定5次，統(tǒng)計6份樣品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的平均值及RSD，并將d（0.5）值與第一名分析人員的結(jié)果相比較。限度要求，同“2.4.1.”項。

結(jié)果表明，不同分析人員測定同一批樣品，測得的6份樣品d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的RSD均符合限度要求，即重復(fù)性符合要求；兩名分析人員測定的共12份樣品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的RSD符合限度要求，表明中間精密度符合要求。

（5）格列喹酮原料藥粒度測定

取4批格列喹酮原料藥，按“2.3.”項下方法進(jìn)行處理并測定，統(tǒng)計各批次樣品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的平均值。結(jié)果4批原料藥的粒度均符合d（0.1）≤5um、d（0.5）≤10um及d（0.9）≤20um的規(guī)定。

三、討論

由于格列喹酮原料藥在水中幾乎不溶解，也無吸濕性，因此放置在空氣中也不會因吸濕而導(dǎo)致團(tuán)聚或溶解，故在試驗中對環(huán)境濕度無特殊要求。

激光散射法具有粒徑測試范圍廣、受人為操作影響小、結(jié)果重現(xiàn)性好等特點；已有研究證實其用于控制乳糖的粒度，比傳統(tǒng)的篩分法更優(yōu)。本文運用激光散射原理，采用濕法測量格列喹酮原料藥的粒度，該方法操作簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，已成功應(yīng)用于實際生產(chǎn)的質(zhì)量控制中。

參考文獻(xiàn)

[1]格列喹酮 .醫(yī)學(xué)百科[引用日期2017-05-10]

[2]國家藥典委員會.2015年版《中國藥典》（三部）附錄 中國醫(yī)藥科技出版社。

（作者單位：天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司）