萬子琳 鐘志容 葉云 黃毅嵐 孫夢琦 張富勇 王述蓉

摘 要 目的：系統(tǒng)評價奧達特羅治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等，收集奧達特羅單用或聯(lián)用（試驗組）對比噻托溴銨或安慰劑（對照組）治療COPD的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結果：最終納入17項RCT，共9 627例患者。Meta分析結果顯示，治療后試驗組患者的第1秒用力呼氣量（FEV1）[MD=0.08，95%CI（0.03，0.13），P=0.001]、用力肺活量（FVC）[MD=0.12，95%CI（0.03，0.22），P=0.01]、FEV1占預計值的百分比（FEV1%pred）[MD=0.77，95%CI（0.15，1.39），P=0.02]均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。在安全性方面，試驗組患者的總不良反應[OR=1.02，95%CI（0.93，1.12），P=0.69]、嚴重不良反應[OR=1.04，95%CI（0.91，1.20），P=0.56]、COPD急性加重[OR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.07]、咳嗽[OR=1.07，95%CI（0.80，1.44），P=0.64]、頭痛[OR=0.75，95%CI（0.53，1.05），P=0.10]、呼吸困難[OR=0.83，95%CI（0.61，1.15），P=0.27]、鼻咽炎[OR=1.11，95%CI（0.91，1.36），P=0.31]、上呼吸道感染[OR=1.13，95%CI（0.87，1.46），P=0.36]的發(fā)生率均與對照組相當，差異均無統(tǒng)計學意義。結論：奧達特羅用于治療COPD能顯著改善患者的肺功能，延緩疾病進展，且不增加患者的不良反應。

關鍵詞 奧達特羅；慢性阻塞性肺疾病；療效；安全性；系統(tǒng)評價

中圖分類號 R563；R969 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）14-1977-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.24

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the therapeutic efficacy and safety of olodaterol for chronic obstructive pulmonary disease（COPD）， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane Library， CNKI， Wanfang database， CBM and VIP， RCTs about olodaterol use alone or combination （trial group） versus tiotropium bromide or placebo （control group） in the treatment of COPD were collected. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation with bias risk evaluation tool of Cochrane system evaluator manual 5.1.0. RESULTS： A total of 17 RCTs were included， involving 9 627 patients. Results of Meta-analysis demonstrated that FEV1 [MD=0.08，95%CI（0.03，0.13），P=0.001]，F(xiàn)VC [MD=0.12，95%CI（0.03，0.22），P=0.01] and FEV1%pred [MD=0.77，95%CI（0.15，1.39），P=0.02] of trial group were significantly better than those of control group after treatment， with statistical significance. In terms of safety， the incidence of total ADR [OR=1.02，95%CI（0.93，1.12），P=0.69]， serious ADR [OR=1.04，95%CI（0.91，1.20），P=0.56]， COPD exacerbation [OR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.07]， cough [OR=1.07，95%CI（0.80，1.44），P=0.64]， headache [OR=0.75，95%CI（0.53，1.05），P=0.10]， dyspnea [OR=0.83，95%CI（0.61，1.15），P=0.27]， nasopharyngitis [OR=1.11，95%CI（0.91，1.36），P=0.31] and upper respiratory tract infection [OR=1.13，95%CI（0.87，1.46），P=0.36] in trial group were similar to control group， without statistical significance. CONCLUSIONS： Olodaterol can significantly improve lung function in patients with COPD and delay disease progression without increasing ADR in patients.

KEYWORDS Olodaterol；COPD；Therapeutic efficacy； Safety；Systematic review

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可以預防和治療的疾病，主要表現(xiàn)為氣流受限不完全可逆和肺功能進行性下降，并伴有呼吸道癥狀，如呼吸困難、咳嗽、咯痰等[1]。COPD 患者存在持續(xù)氣流受限，而支氣管舒張藥可使支氣管舒張，緩解氣流阻塞癥狀[2]。長效支氣管擴張劑，如長效毒蕈堿受體拮抗藥（LAMA）和長效β2受體激動藥（LABA），是中度至極重度的 COPD 患者維持治療的基石[1]。奧達特羅是由勃林格殷格翰公司研發(fā)的用于治療COPD及哮喘的新藥，作為一種每日給藥1次的LABA，其作用可維持24 h，能夠松弛氣管平滑肌，顯著改善患者的第1秒用力呼氣量（FEV1）[3]。目前已有多個研究報道了奧達特羅治療COPD的療效與安全性，為進一步評價該藥的臨床效果，從而為臨床提供循證參考，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了奧達特羅治療COPD的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內、外公開發(fā)表的奧達特羅治療COPD的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013修訂版）診斷標準的患者。

1.1.3 排除標準 ①未公開發(fā)表、只有摘要或研究數(shù)據(jù)不完整的研究；②無法得到全文、重復發(fā)表、無對照組、質量差、報道信息太少的文獻。

1.1.4 干預措施 試驗組患者使用噻托溴銨聯(lián)用奧達特羅或單用奧達特羅（吸入，5 μg，qd）；對照組患者僅使用噻托溴銨或安慰劑。療程不限。

1.1.5 結局指標 ①FEV1；②用力肺活量（FVC）；③FEV1占預計值的百分比（FEV1%pred）；④總不良反應發(fā)生率；⑤嚴重不良反應發(fā)生率；⑥常見不良反應，如COPD急性加重、咳嗽、頭痛、呼吸困難、鼻咽炎、上呼吸道感染等的發(fā)生率。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年11月。中文檢索詞：“慢阻肺”“奧達特羅” “慢性阻塞性肺疾病”等；英文檢索詞：“Pulmonary disease” “Olodaterol”“Chronic obstructive pulmonary disease”等。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由兩位研究員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并錄入數(shù)據(jù)。如遇分歧，則與第三位研究員協(xié)商后解決。提取內容包括第一作者、發(fā)表年份、研究對象、干預措施、結局指標等信息。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 提供的偏倚風險評估工具對納入的研究進行方法學質量評價，具體包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道研究結果及其他偏倚來源。偏倚風險級別分3類：低偏倚風險、偏倚風險不確定、高偏倚風險。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評價軟件Rev Man 5.3對納入研究的結果進行Meta分析。當各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I 2<50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，當各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P<0.1，I 2>50%）時，則需分析異質性的來源。若各研究間對無法消除統(tǒng)計學異質性，但具有臨床同質性，采用隨機效應模型進行 Meta分析；若各研究具有十分顯著的方法學或臨床異質性，無法進行Meta分析時，則采用描述性分析。對分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量采用標準差（MD）及其95%CI表示。剔除樣本量小于50的研究進行敏感性分析；采用倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果、納入研究一般特征與方法學質量評價

初步檢索到125篇相關文獻，排除重復發(fā)表、綜述及其他與主題不符的文獻，最終納入13篇文獻[4-16]，其中有4篇文獻[4-5，9-10]均含有2項研究，共17項研究，合計9 627例患者，發(fā)表語種均為英文。納入研究的一般特征見表1。17項研究均為RCT。所有研究基線資料基本相似；所有研究雖提及隨機但均未描述具體的隨機方法；所有研究均未描述分配隱藏、盲法和選擇性報道情況，其他偏倚亦不清楚。納入研究方法學質量評價結果見表2，偏倚風險評價見圖1、圖2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 FEV1 17項研究[4-16]報道了FEV1，共計9 627例患者。各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P<0.01，I 2=77%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，治療后試驗組患者FEV1顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.08，95%CI（0.03，0.13），P=0.001]。

2.2.2 FVC 5項研究[5-7，12，14]報道了FVC，共計1 200例患者。各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P<0.1，I 2=50%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，治療后試驗組患者的FVC顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.12，95%CI（0.03，0.22），P=0.01]。

2.2.3 FEV1%pred 11項研究[5，7-12，15]報道了FEV1%pred，共計8 069例患者。各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.05，I 2=33%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，治療后試驗組患者的FEV1%pred顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.77，95%CI（0.15，1.39），P=0.02]。

2.2.4 總不良反應發(fā)生率 11項研究[8-16]報道了總不良反應發(fā)生率，共計7 796例患者。各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I 2=0），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者的總不良反應發(fā)生率與對照組相當，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.02，95%CI（0.93，1.12），P=0.69]。

2.2.5 嚴重不良反應發(fā)生率 9項研究[9-11，13-16]報道了嚴重不良反應發(fā)生率，共計7 543例患者。各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I 2=9%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者的嚴重不良反應發(fā)生率與對照組相當，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.04，95%CI（0.91，1.20），P=0.56]。

2.2.6 COPD急性加重發(fā)生率 8項研究[9-14]報道了COPD急性加重發(fā)生率，共計5 639例患者。各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I 2=9%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患者的COPD急性加重發(fā)生率與對照組相當，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.07]。

2.2.7 咳嗽發(fā)生率 8項研究[8-13]報道了咳嗽發(fā)生率，共計5 575例患者。各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I 2=32%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者的咳嗽發(fā)生率與對照組相當，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.07，95%CI（0.80，1.44），P=0.64]。

2.2.8 頭痛發(fā)生率 7項研究[9-12，16]報道了頭痛發(fā)生率，共計5 633例患者。各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I 2=0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，試驗組患者的頭痛發(fā)生率與對照組相當，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.75，95%CI（0.53，1.05），P=0.10]。

2.2.9 呼吸困難發(fā)生率 7項研究[8-12]報道了呼吸困難發(fā)生率，共計5 425例患者。各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I 2=6%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，試驗組患者的呼吸困難發(fā)生率與對照組相當，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.83，95%CI（0.61，1.15），P=0.27]。

2.2.10 鼻咽炎發(fā)生率 10項研究[8-14，16]報道了鼻咽炎發(fā)生率，共計6 035例患者。各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I 2=0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖12。Meta分析結果顯示，試驗組患者的鼻咽炎發(fā)生率與對照組相當，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.11，95%CI（0.91，1.36），P=0.31]。

2.2.11 上呼吸道感染發(fā)生率 9項研究[8-12，13，16]報道了上呼吸道感染發(fā)生率，共計5 877例患者。各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I 2=0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖13。Meta分析結果顯示，試驗組患者的上呼吸道感染發(fā)生率與對照組相當，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.13，95%CI（0.87，1.46），P=0.36]。

2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

剔除樣本量小于50的研究，對FEV1、FVC、FEV1%pred以及不良反應發(fā)生率等指標進行敏感性分析，結果見表3。由表3可知，剔除后，除 FVC的統(tǒng)計學結果有變化外，其余指標的統(tǒng)計學結果均未發(fā)生改變，表明本次 Meta 分析結果總體較為穩(wěn)定。

本研究對FEV1和FEV1%pred兩項指標通過繪制倒漏斗圖進行了發(fā)表偏倚分析。結果， 散點呈一定的偏態(tài)分布， 提示存在一定的發(fā)表偏倚， 詳見圖14、圖15。

3 討論

COPD的治療主要是緩解和減輕癥狀，提高患者運動耐力以及減少急性加重的發(fā)作。適當?shù)乃幬锖头撬幬锔深A可減輕患者的癥狀，減少其急性加重的發(fā)作頻率和降低其嚴重程度，并可改善患者的生活質量和運動耐力。目前，已有多種類型的上市藥物用于緩解COPD 患者的氣流阻塞癥狀，其中吸入性長效支氣管擴張劑是治療COPD的主要藥物，以LABA使用居多。奧達特羅屬于新一代長效β2腎上腺素受體激動藥，可與β2受體結合，提升細胞內環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，進而引起蛋白激酶A的活化和其他相關靶點的磷酸化，最終產(chǎn)生舒張氣管的作用[17]。

本研究結果顯示，治療后試驗組患者的FEV1、FVC、FEV1%pred均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學差異，而其總不良反應、嚴重不良反應以及常見不良反應發(fā)生率均與對照組相當。

綜上所述，奧達特羅用于治療COPD能顯著改善患者的肺功能，延緩疾病進展，且不增加不良反應發(fā)生率。由于本研究納入文獻數(shù)量較少且樣本量較小，文獻質量偏低，可能存在多種偏倚，影響結果的可靠性，故此結論尚需大樣本、多中心、高質量的RCT進一步驗證。

參考文獻

[ 1 ] 陳亞紅. 2017年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防的全球策略解讀[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志：電子版， 2017， 9（1）：37-47.

[ 2 ] 陳珊珊， 陳平. 慢性阻塞性肺疾病急性加重的預防對策[J]. 中南大學學報（醫(yī)學版）， 2014， 39（8）：861-867.

[ 3 ] 田苗， 解學星， 馬璐，等. 新一代吸入型長效β2受體激動劑奧達特羅[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床， 2013， 28（2）：227- 231.

[ 4 ] OBYRNE PM， DURZO T， BECK E， et al. Dose-finding evaluation of once-daily treatment with olodaterol， a novel long-acting β2-agonist， in patients with asthma： results of a parallel-group study and a crossover study[J]. Respir Res， 2015， 16（1）：97-107.

[ 5 ] SINGH D，F(xiàn)ERGUSON GT，BOLITSCHEK J，et al. Tiotro- pium+olodaterol shows clinically meaningful improvements in quality of life[J]. Respir Med， 2015， 109（10）：1312-1319.

[ 6 ] BEEH KM， WESTERMAN J， KIRSTEN AM， et al. The 24 h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Pulm Pharmacol Ther， 2015， 32：53-59.

[ 7 ] VAN NOORD JA， SMEETS JJ， DRENTH BM， et al. 24-hour bronchodilation following a single dose of the novel β2-agonist olodaterol in COPD[J]. Pulm Pharmacol Ther， 2011， 24（6）：666-672.

[ 8 ] JOOS GF， JOSEPH-LEON A， CARL C， et al. A randomis- ed， double-blind， four-way， crossover trial comparing the 24 h FEV1 profile for once-daily versus twice-daily treatment with olodaterol， a novel long-acting β2-agonist， in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respir Med， 2015， 109（5）：606-615.

[ 9 ] FERGUSON GT， FELDMAN GJ， HOFBAUER P， et al. Efficacy and safety of olodaterol once daily delivered via Respimat? in patients with GOLD 2-4 COPD： results from two replicate 48-week studies[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2014， 2014（default）：629-645.

[10] ZUWALLACK R， ALLEN L， HERNANDEZ G， et al. Efficacy and safety of combining olodaterol Respimat? and tiotropium HandiHaler? in patients with COPD： results of two randomized， double-blind， active-controlled studies[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2014， 9（default）：1133-1144.

[11] BUHL R， Maltais F， Abrahams R， et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD （GOLD 2-4）[J]. Eur Respir J， 2015， 45（4）：969-979.

[12] MALEKI-YAZDI MR， BECK E， Hamilton A L， et al. A randomised， placebo-controlled， phaseⅡ， dose-ranging trial of once-daily treatment with olodaterol， a novel long-acting β2-agonist， for 4 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respir Med， 2015， 109（5）：596-605.

[13] ICHINOSE M， TANIGUCHI H， TAKIZAWA A， et al. The efficacy and safety of combined tiotropium and olodaterol via the Respimat? inhaler in patients with COPD： results from the Japanese sub-population of the Tonado? studies[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2016， 11（1）：2017-2027.

[14] ICHINOSE M， TAKIZAWA A， IZUMOTO T ， et al. Efficacy and safety of the long-acting β2-agonist olodaterol over 4 weeks in Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2015， 10（1）：1673-1683.

[15] MCGARVEY L， NIEWOEHNER D， MAGDER S， et al. One-year safety of olodaterol once daily via respimat? in patients with GOLD 2-4 chronic obstructive pulmonary disease： results of a pre-specified pooled analysis[J]. COPD， 2015， 12（5）：484-493.

[16] BEEH KM， LAFORCE C， GAHLEMANN M， et al. Randomised， double-blind， placebo-controlled crossover study to investigate different dosing regimens of olodaterol delivered via Respimat? in patients with moderate to severe persistent asthma[J]. Respir Res，2015. DOI：10.1186/S12931-015-0243-1.

[17] CASAROSA P， KOLLAK I， KIECHLE T， et al. Functional and biochemical rationales for the 24-hour-long duration of action of olodaterol[J]. J Pharmacol Expl Ther， 2011， 337（3）：600-609.

（收稿日期：2017-12-20 修回日期：2018-05-31 ）

（編輯：孫 冰）