何曉雷

[摘要] 目的 分析在基層醫(yī)院應(yīng)用替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的臨床效果及安全性。 方法 回顧性分析2015年1月～2017年5月于北京市延慶區(qū)醫(yī)院就診的急性冠脈綜合征患者97例，根據(jù)選擇的抗雙聯(lián)抗血小板方案分為兩組：替格瑞洛組（同時(shí)服用替格瑞洛和阿司匹林，n = 49）和氯吡格雷組（同時(shí)服用氯吡格雷和阿司匹林，n = 48）。隨訪6個(gè)月，比較兩組主要不良心血管事件、出血風(fēng)險(xiǎn)及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 替格瑞洛組患者的主要不良心血管件發(fā)生率（2.04%）顯著低于氯吡格雷組（14.58%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但兩組患者出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。替格瑞洛組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為18.4%，氯吡格雷組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療急性冠脈綜合征可顯著降低患者的心血管不良事件發(fā)生率，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，安全有效，值得基層醫(yī)院推廣。

[關(guān)鍵詞] 冠心??；替格瑞洛；安全性；療效

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）08（a）-0092-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy and safety of Ticagrelor in the treatment of patients with acute cornoary syndrome（ACS） in the basic level hospital. Methods A total of 97 patients with acute coronary syndrome was analyzed retrospectively in Beijing Yanqing Hospital from January 2015 to May 2017. According to dual antiplatelet therapy， they were divided into Ticagrelor group （n = 49， treated with Ticagrelor combined with Aspirin） and Clopidogrel group （n = 48， treated with Clopidogrel combined with Aspirin）. Major adverse cardiac events （MACE）， the risk of bleeding and adverse drug reactions（ADR） were compared after a follow-up of 6 months. Results Compared with the Clopidogrel group（14.58%）， the incidence of MACE of Ticagrelor group （2.04%） was significant decreased and there was significant difference （P < 0.05）. But there was no significant difference in the incidence of bleeding event rates between the two groups （P > 0.05）. Compared with the clopidogrel group （6.25%）， the ADR of ticagrelor group （18.4%） was increased， but there was no statistically significant difference（P > 0.05）. Conclusion Ticagrelor combined with Aspirin can decrease the MACE incidence of ACS and do not increase the risk of bleeding. It is safe， effective and worth popularizing in the basic level hospital.

[Key words] Coronary heart disease； Ticagrelor； Safety； Efficacy

動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程貫穿冠心病病史全程，管腔狹窄程度并不能準(zhǔn)確反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的嚴(yán)重程度和穩(wěn)定性[1]，急性冠脈綜合征病理生理機(jī)制是在斑塊破裂的基礎(chǔ)上誘發(fā)急性血栓形成，血小板活化在其中發(fā)揮了重要作用[2]。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑是急性冠脈綜合征患者抗血小板治療的基礎(chǔ)[3]。在亞洲人群中患者存在CYP2C19基因多態(tài)性導(dǎo)致對(duì)氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)；對(duì)于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后氯吡格雷抵抗的患者，臨床上常加大氯吡格雷劑量或聯(lián)用西洛他唑，效果并不理想[4]。替格瑞洛為一種新型血小板聚集抑制劑，PLATO研究顯示替格瑞洛相比氯吡格雷彌補(bǔ)了起效慢、個(gè)體療效差異大等不足[5]。替格瑞洛在2012年12月于我國上市，由阿斯利康公司生產(chǎn)，2013年少數(shù)三級(jí)醫(yī)院開始使用[6]，在基層醫(yī)院更是很少應(yīng)用，即使應(yīng)用此藥物，大多數(shù)也為三級(jí)醫(yī)院延續(xù)用藥，北京市延慶區(qū)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）于2016年在北京市延慶地區(qū)開始推廣使用替格瑞洛。本研究回顧性分析我院應(yīng)用替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者的臨床資料，為基層醫(yī)院積累用藥經(jīng)驗(yàn)及依據(jù)，為替格瑞洛治療急性冠脈綜合征提供更多基層醫(yī)院的循證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2017年5月于我院因急性冠脈綜合征住院患者97例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)過冠脈造影檢查確診為急性冠脈綜合征；②均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)2001年頒布的急性冠脈綜合征（急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心衰；②存在嚴(yán)重肝腎功能不全；③惡性腫瘤；④病理性出血；⑤替格瑞洛、氯吡格雷禁忌。根據(jù)選擇的抗雙聯(lián)抗血小板方案分為兩組：替格瑞洛組（同時(shí)服用替格瑞洛和阿司匹林，n = 49）和氯吡格雷組（同時(shí)服用氯吡格雷和阿司匹林，n = 48）。本次研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有納入研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書。兩組患者在性別、年齡、高血壓、糖尿病、血脂水平、吸煙等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均給予低分子肝素、阿司匹林、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等常規(guī)治療，氯吡格雷組患者給予負(fù)荷量300 mg或600 mg氯吡格雷（Sanofi Winthrop Industrie；商品名：波立維；生產(chǎn)批號(hào)：4A823；規(guī)格：75 mg×7片/盒）口服，每次75 mg，1次/d。替格瑞洛組患者給予負(fù)荷量180 mg替格瑞洛（AstraZeneca AB；商品：名倍林達(dá)；生產(chǎn)批號(hào)：TDLU；規(guī)格：90 mg×14片）口服后，每次90 mg，每天2次。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪6個(gè)月，觀察兩組患者主要心血管不良事件發(fā)生率、出血事件及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。主要心血管不良事件包括死亡、心力衰竭、心絞痛再發(fā)、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建。出血事件包括消化道出血、顱內(nèi)出血、血尿、皮膚黏膜出血、牙齦出血等；不良反應(yīng)主要觀察呼吸困難、緩慢性心律失常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

替格瑞洛組患者發(fā)生心力衰竭1例，無缺血事件發(fā)生，無死亡，不良心血管事件發(fā)生率為2.04%；氯吡格雷組發(fā)生心絞痛3例，急性心肌梗死再次介入治療1例，心力衰竭3例，無死亡，不良心血管事件發(fā)生率為14.58%。替格瑞洛組不良心血管事件發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

替格瑞洛組發(fā)生1例少量鼻出血，1例少量牙齦出血；氯吡格雷組2例少量牙齦出血，1例少量鼻出血；兩組均無大出血。替格瑞洛不良反應(yīng)除了出血事件，還有5例表現(xiàn)氣短，但可以耐受，有2例出現(xiàn)皮疹，未發(fā)現(xiàn)緩慢性心律失常。替格瑞洛出血事件發(fā)生率（4.08%）低于氯吡格雷組（6.25%），但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；替格瑞洛組總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為18.37%（9/49），氯吡格雷組總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%（3/48），兩組比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠脈綜合征或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療[8]，這些藥物能夠減少缺血性心血管不良事件的發(fā)生。目前臨床上的常用的雙聯(lián)抗血小板藥物為阿司匹林聯(lián)合一種血小板受體P2Y12受體抑制劑，如氯吡格雷、替格瑞洛等[9]。替格瑞洛是一種新型P2Y12抑制劑，是第一代環(huán)戊三唑嘧啶類化合物[10]。替格瑞洛與P2Y12受體結(jié)合僅形成不穩(wěn)定的氫鍵[11]，是高度可逆的。幾乎能夠完全抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，并且在停藥后血小板功能也隨之迅速恢復(fù)[10]。替格瑞洛相比氯吡格雷起效快，抑制血小板的作用強(qiáng)且均一，可改善急性冠脈綜合征患者的預(yù)后[12-13]。

替格瑞洛抗血小板具有雙途徑：①可逆結(jié)合P2Y12受體，直接發(fā)揮抗血小板效能，經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝，有效性不受肝CYP2C19基因多態(tài)性影響而導(dǎo)致抵抗或低反應(yīng)。②抑制紅細(xì)胞膜上平衡型轉(zhuǎn)運(yùn)體-1對(duì)腺苷再攝取，增加細(xì)胞外腺苷濃度，腺苷激活血小板A2A受體，刺激腺苷活化酶生成環(huán)磷酸腺苷，抑制血小板活化/聚集[14-17]。替格瑞洛具有起效快、抗栓效果強(qiáng)、出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)[18]，在老年患者中應(yīng)用替格瑞洛也較為安全[19]。替格瑞洛比氯吡格雷具有更強(qiáng)的抑制血小板聚集的作用，而不存在ADP受體拮抗劑抵抗現(xiàn)象[20]。本研究中，應(yīng)用替格瑞洛患者的不良心血管事件發(fā)生率顯著低于應(yīng)用氯吡格雷患者（P < 0.05），具有更好的臨床療效，與國內(nèi)近年三級(jí)醫(yī)院研究結(jié)果相似[4-5]；替格瑞洛組患者的出血事件發(fā)生率低于氯吡格雷組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示替格瑞洛不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，有關(guān)替格瑞洛治療冠心病的不良反應(yīng)發(fā)生率雖然高于氯吡格雷，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要表現(xiàn)為呼吸困難。替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生機(jī)制尚未明確，已有研究顯示[21-22]：替格瑞洛口服誘發(fā)呼吸困難的發(fā)生率較氯吡格雷顯著提高，這一概率與用藥劑量呈正相關(guān)，而部分學(xué)者報(bào)道認(rèn)為這一現(xiàn)象可能與替格瑞洛具有上調(diào)血漿Cr水平作用關(guān)系密切。大多數(shù)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難是可以耐受，無需停藥[23]，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。本研究顯示替格瑞洛具有良好的臨床效果、較低的出血風(fēng)險(xiǎn)，呼吸困難為其較常見不良反應(yīng)，但可以耐受，一般不需停藥；本文研究出現(xiàn)2例手部皮疹，很少有類似報(bào)道[25]，但經(jīng)抗過敏治療很快消退，未需停藥。

基層醫(yī)生為患者首診醫(yī)生及長期隨訪醫(yī)生，基層醫(yī)生開展替格瑞洛對(duì)急性冠脈綜合征臨床效果及安全性研究，可以使醫(yī)生對(duì)新型P2Y12抑制劑全面了解，尤其是對(duì)不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)，避免盲目停藥，造成不良后果。基層醫(yī)院開展替格瑞洛藥物研究能夠加強(qiáng)規(guī)范基層醫(yī)生對(duì)急性冠脈征患者抗栓治療，利于替格瑞洛藥物推廣及臨床應(yīng)用，對(duì)預(yù)防支架內(nèi)血栓形成及改善冠心病患者預(yù)后具有重要意義。加強(qiáng)醫(yī)生對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防用藥和治療目標(biāo)值認(rèn)識(shí)，進(jìn)行全面、行之有效的疾病管理，才能真正改善患者預(yù)后，降低死亡率[24]。

綜上所述，應(yīng)用替格瑞洛治療急性冠脈綜合征安全有效，而且能降低患者的心血管不良事件發(fā)生率，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，值得基層醫(yī)院推廣及應(yīng)用。替格瑞洛具有較好的安全性及耐受性。本研究也存在一定局限性，如觀察時(shí)間短，納入樣本數(shù)量較少，非隨機(jī)研究，可能出現(xiàn)分組誤差，在未來研究還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，繼續(xù)進(jìn)行隨訪和觀察，減少實(shí)驗(yàn)誤差。

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