劉碩霖，張彥，李莎，徐瑞霞，郭遠(yuǎn)林，朱成剛，高瑩，董倩，劉庚，孫靜，吳娜瓊，李建軍

方法：連續(xù)入選953例患者，并根據(jù)有無高血壓分為高血壓組（n=550）和非高血壓組（n=403）。高血壓組患者根據(jù)降壓藥物應(yīng)用情況分為服用藥物亞組（n=319，其中單藥治療患者193例，≥2種藥物治療患者126例） 和未服用藥物亞組（n=231）。應(yīng)用Lipoprint脂蛋白分類檢測(cè)儀對(duì)HDL顆粒進(jìn)行分類。分析HDL亞組分與高血壓的相關(guān)性。

結(jié)果：高血壓組患者的血漿大顆粒高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平顯著低于非高血壓組患者，但其血漿小顆粒HDL-C水平高于非高血壓組患者（P均＜0.05）。血壓控制良好的高血壓患者的小顆粒HDL-C水平明顯低于血壓控制不佳的高血壓患者（P＜0.05）。多因素Logistic回歸模型分析在校正了混雜因素后，大顆粒HDL-C（OR=0.957，95%CI：0.934～0.981，P＜0.001）與高血壓患病呈負(fù)相關(guān)，而小顆粒 HDL（OR=1.047，95%CI：1.020～1.074，P＜0.001）與高血壓患病呈正相關(guān)。在高血壓組患者中，無論是單因素還是多因素Logistic回歸分析，各種HDL亞組分與冠心病均不相關(guān)（P＞0.05）。

結(jié)論：HDL亞組分受血壓的影響，高血壓患者大顆粒HDL-C水平降低。高血壓不利于大顆粒HDL對(duì)心血管的保護(hù)作用。

根據(jù)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，全球25歲以上人群的高血壓患病率接近40%[1]。2014年，中國的高血壓患病率也已達(dá)到27.8%[2]。高血壓是冠心病的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但高血壓致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制至今尚未完全闡明。目前觀點(diǎn)認(rèn)為血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要致病因素，而高血壓常伴隨血脂異常[3-5]。近年來，脂蛋白亞組分被認(rèn)為比低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）更能反應(yīng)脂蛋白致動(dòng)脈粥樣硬化性的特性[6，7]。有研究推測(cè)，高血壓促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制可能是通過影響低密度脂蛋白（LDL）亞組分或其顆粒大小[8-10]。事實(shí)上，高密度脂蛋白（HDL）顆粒的大小和組成比LDL顆粒具有更大的異質(zhì)性[11]。然而，高血壓與HDL顆粒亞組分的關(guān)系鮮有報(bào)道。一項(xiàng)隨訪研究提示小顆粒HDL升高高血壓風(fēng)險(xiǎn)，大顆粒HDL降低高血壓風(fēng)險(xiǎn)[12]。但目前尚無關(guān)于HDL亞組分與高血壓包括患病情況、用藥情況、血壓控制情況的關(guān)系的研究。本研究旨于探究HDL亞組分與高血壓之間的關(guān)系，進(jìn)而為高血壓致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制研究提供新思路。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)入選2012-10至2015-01期間就診于阜外醫(yī)院血脂代謝異常與心血管病診治中心的953例患者。并根據(jù)有無高血壓分為:高血壓組（n=550）和非高血壓組（n=403）。高血壓組患者根據(jù)降壓藥物應(yīng)用情況分為服用藥物亞組（n=319，其中單藥治療患者193例，≥2種藥物治療患者126例）和未服用藥物亞組（n=231）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選前至少3個(gè)月內(nèi)無他汀類或其他降脂藥物服用史；（2）有完整的臨床資料及其他心血管危險(xiǎn)因素的記錄；（3）年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前3個(gè)月內(nèi)服用降脂藥物；（2）有顯著的血液學(xué)異常；（3）患有感染性或系統(tǒng)性炎癥性疾?。唬?）甲狀腺功能異?；颊?；（5）腎病綜合征或腎功能不全；（6）急、慢性肝膽疾病；（7）心力衰竭患者；（8）惡性腫瘤患者；（9）急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者；（10）心律失?；颊?。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）高血壓:收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg及正在服用降壓藥物治療。收縮壓＜140 mmHg且舒張壓＜90 mmHg為血壓控制良好。（2）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L及正在服用降糖藥物治療。（3）高脂血癥定義為空腹總膽固醇（TC）＞5.18 mmol/L或甘油三酯（TG）＞1.7 mmol/L。（4）肥胖定義為體重指數(shù)（BMI）＞30 kg/m2。（5）吸煙定義為每天至少吸1支，并且連續(xù)吸煙＞1年[13]。

血液標(biāo)本的采集：所有入選患者在入院后次日清晨在空腹8～12小時(shí)的情況下，用生化采血管留取乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝血3 ml。血脂參數(shù)的檢測(cè)是通過自動(dòng)生化分析儀（Hitachi 7150，Tokyo，日本）進(jìn)行的。TC、TG、載脂蛋白A-I（ApoA-I）、載脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白（a）[Lp（a）]的檢測(cè)采用臨床常用的試劑盒進(jìn)行。LDL-C和HDL-C濃度的測(cè)定使用選擇性沉淀法（Determiner L HDL，LDL test kit KyowaMedex， Tokyo）。

HDL顆粒檢測(cè)：血漿中HDL亞組分的檢測(cè)使用3%的聚丙烯酰胺凝膠管利用電泳法進(jìn)行，經(jīng)lipoprint脂蛋白分類檢測(cè)儀（購自Quantimetrix Corporation，Redondo Beach，CA，美國）檢測(cè)[14，15]。按照這種方法，HDL顆?？杀环譃?0種亞組分，其中，亞組分1～3被定義為大顆粒HDL；亞組分4～7被定義為中等顆粒HDL；亞組分8～10被定義為小顆粒HDL。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組之間的差異比較采用t檢驗(yàn)；分類變量用百分比（率）表示，兩組之間差異的比較采用卡方檢驗(yàn)。單因素及多因素Logistic回歸模型分析HDL亞組分與高血壓患病之間的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線臨床特征比較（表1）

953例患者的平均年齡為（56.2±10.5）歲，其中男性606例（63.6%）。大、中、小顆粒HDL-C水平分別為（13.18±6.80） mg/dl、（20.43±5.75） mg/dl和（8.44±3.02） mg/dl。高血壓組與非高血壓組患者的基線HDL-C水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），高血壓組患者的大顆粒HDL-C明顯低于非高血壓組患者[（12.51±5.87） mg/dl vs（14.09±7.80）mg/dl，P=0.001]，而小顆粒HDL-C明顯高于非高血壓組患者[（8.66±3.12） mg/dl vs （8.14±2.86）mg/dl，P=0.01]。

表1 兩組患者的基線臨床特征比較

表1 兩組患者的基線臨床特征比較

注： HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Apo：載脂蛋白。1 mmHg=0.133 kPa。*：高血壓組與非高血壓組比較

年齡 (歲 ) 56.2±10.5 54.0±10.8 57.9±10.0 ＜0.001男性[例 (%)] 606 (63.6) 250 (62.2) 356 (64.7) 0.393體重指數(shù)(kg/m2) 25.6±3.4 24.77±3.28 26.23±3.42 ＜0.001吸煙史[例 (%)] 374 (39.2) 153 (38.0) 221 (40.2) 0.439糖尿病[例 (%)] 201 (21.1) 50 (12.4) 151 (27.5) ＜0.001血脂異常[例 (%)] 583 (61.2) 222 (55.1) 361 (65.6) 0.001冠心病[例 (%)] 620 (65.1) 218 (54.2) 402 (73.0) ＜0.001靜息心率 (次/min) 71.00±11.00 71.00±10.00 71.00±11.00 0.740收縮壓 (mmHg) 128.00±17.00 112.00±13.00 134.00±17.00 ＜0.001舒張壓 (mmHg) 79.00±11.00 75.00±9.00 82.00±12.00 ＜0.001左心室舒張末期內(nèi)徑 (mm) 47.50±4.90 47.00±5.00 48.00±5.00 ＜0.001左心室射血分?jǐn)?shù) (%) 65.60±6.80 65.40±7.20 65.8±6.40 0.443室間隔厚度 (mm) 0.97±0.14 0.94±0.13 0.99±0.13 ＜0.001左心室后壁厚度 (mm) 0.94±0.12 0.91±0.12 0.96±0.12 ＜0.001總膽固醇 (mg/dl) 189.14±41.42 191.47±45.30 187.43±38.28 0.136甘油三酯 (mg/dl) 172.32±126.03 160.44±118.49 181.02±130.70 0.013 HDL-C (mg/dl) 41.99±12.57 42.88±13.21 41.34±12.06 0.062 ApoA-Ⅰ (mg/dl) 131.53±29.58 130.36±28.60 132.39±30.28 0.296 ApoB (mg/dl) 103.41±28.34 104.04±30.81 102.94±26.39 0.563 HDL亞組分大顆粒HDL-C (mg/dl) 13.18±6.80 14.09±7.80 12.51±5.87 0.001中顆粒HDL-C (mg/dl) 20.43±5.75 20.66±5.52 20.27±5.92 0.301小顆粒HDL-C (mg/dl) 8.44±3.02 8.14±2.86 8.66±3.12 0.010

2.2 降壓藥物對(duì)HDL亞組分的影響（表2）

與單藥治療患者相比，≥2種藥物治療患者的血漿HDL-C水平顯著降低。而與單藥治療患者相比，≥2種藥物治療患者的大顆粒HDL-C水平及小顆粒HDL-C水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但≥2種藥物治療患者的中顆粒HDL-C水平降低（P＜0.05）。

表2 降壓藥物對(duì)高密度脂蛋白亞組分的影響

表2 降壓藥物對(duì)高密度脂蛋白亞組分的影響

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白。*：≥2種藥物治療患者與單藥治療患者比較；**：未服用藥物亞組與服用藥物亞組比較

HDL-C (mg/dl) 40.95±12.04 42.10±13.35 39.20±9.49 0.024 41.88±12.09 0.372 HDL亞組分大顆粒HDL-C (mg/dl) 12.54±6.02 12.96±6.41 11.90±5.33 0.113 12.47±5.67 0.886中顆粒HDL-C (mg/dl) 20.12±6.14 20.77±6.98 19.11±4.40 0.010 20.49±5.60 0.469小顆粒HDL-C (mg/dl) 8.54±2.96 8.72±3.18 8.25±2.58 0.170 8.82±3.32 0.290

此外，服用不同種類降壓藥物患者的HDL亞組分分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表3）。

血壓控制不佳與血壓控制良好患者的HDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但血壓控制良好患者的小顆粒HDL-C水平明顯低于血壓控制不佳患者[（8.21±3.02）mg/dl vs （9.11±3.16） mg/dl，P=0.001，表 4]。

2.3 Logistic回歸分析HDL亞組分與高血壓的關(guān)系

在單因素Logistic回歸模型中，大顆粒HDL-C與高血壓患病呈負(fù)相關(guān)（OR=0.966，95%CI：0.947～0.985，P＜0.001）， 而 小 顆粒HDL-C與高血壓患病呈正相關(guān)（OR=1.060，95%CI：1.014～1.108，P=0.010）。

高血壓組與非高血壓組的性別的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.414）。無論在總體人群中還是高血壓患者中，女性患者的大顆粒及中顆粒HDL-C水平明顯高于男性患者（P＜0.001）。在多因素 Logistic回歸模型中，校正性別及年齡、肥胖、吸煙、飲酒、糖尿病、血脂異常以及降壓藥物等因素后，大顆粒HDL-C（OR=0.957，95%CI： 0.934～0.981，P＜0.001）仍與高血壓呈負(fù)相關(guān)，而小顆粒 HDL-C（OR=1.047，95%CI：1.020～1.074，P＜0.001）也仍與高血壓呈正相關(guān)。

表3 服用不同種類降壓藥物患者的高密度脂蛋白亞組分分布比較

表3 服用不同種類降壓藥物患者的高密度脂蛋白亞組分分布比較

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白；ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

項(xiàng)目 ACEI/ARB P值 β受體阻滯劑 P值 鈣拮抗劑 P值是(n=134) 否(n=185) 是(n=143) 否(n=176) 是(n=183) 否(n=136)HDL-C (mg/dl) 40.75±10.97 41.10±12.79 0.800 40.30±11.38 41.48±12.57 0.386 40.06±11.35 42.15±12.86 0.125 HDL亞組分大顆粒HDL-C (mg/dl) 12.37±5.86 12.66±6.16 0.670 12.38±6.16 12.68±5.93 0.660 12.17±5.34 13.04±6.82 0.216中顆粒HDL-C (mg/dl) 20.38±5.89 19.92±6.31 0.513 19.53±5.19 20.59±6.79 0.125 19.55±5.78 20.88±6.54 0.057小顆粒HDL-C (mg/dl) 8.52±3.18 8.55±2.80 0.944 8.38±2.45 8.66±3.32 0.411 8.45±2.95 8.65±2.98 0.565

表4 血壓控制不佳與血壓控制良好患者的高密度脂蛋白亞組分分布比較

表4 血壓控制不佳與血壓控制良好患者的高密度脂蛋白亞組分分布比較

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白

項(xiàng)目 血壓控制不佳患者(n=271)血壓控制良好患者(n=279) P值HDL-C (mg/dl) 42.15±11.74 40.55±12.33 0.120 HDL亞組分大顆粒HDL-C (mg/dl) 12.65±6.04 12.38±5.71 0.598中顆粒HDL-C (mg/dl) 20.62±5.74 19.93±6.07 0.173小顆粒HDL-C (mg/dl) 9.11±3.16 8.21±3.02 0.001

2.4 Logistic回歸分析HDL亞組分與冠心病的關(guān)系

在非高血壓組患者中，單因素Logistic回歸模型提示大顆粒HDL-C與冠心病患病呈負(fù)相關(guān)（OR=0.962，95%CI： 0.936～0.989，P=0.006），在校正性別、年齡、肥胖、吸煙、飲酒、糖尿病、血脂異常以及降壓藥物等潛在混雜因素后，大顆粒HDL-C與冠心病仍呈負(fù)相關(guān)（OR=0.962，95% CI：0.932～0.993，P=0.017）。在校正潛在混雜因素后，小顆粒HDL-C與冠心病患病不相關(guān)（OR=0.924，95%CI： 0.853～1.000， P＞0.05）。而在高血壓組患者中，無論是單因素還是多因素Logistic回歸分析，各HDL顆粒亞組分與冠心病均不相關(guān)（P均＞0.05）。

3 討論

既往己有研究探究脂代謝異常包括低HDL-C、高甘油三酯血癥及小而密的LDL顆粒與高血壓的關(guān)系[5，15]。而本項(xiàng)包含953例患者的研究首次探討了HDL-C亞組分的分布與高血壓的關(guān)系。本研究新的發(fā)現(xiàn)有：（1）高血壓患者大顆粒HDL-C水平較低，而小顆HDL-C水平較高，并且HDL亞組分在高血壓患者中的這種分布狀態(tài)并不受降壓藥物的影響。（2）血壓控制良好患者的小顆粒HDL-C明顯低于血壓控制不佳患者。（3）大顆粒HDL-C伴有較低的高血壓風(fēng)險(xiǎn)，而小顆粒HDL-C伴有較高的高血壓風(fēng)險(xiǎn)，在校正性別、年齡等潛在的混雜因素后，這種相關(guān)性仍明顯存在。（4）高血壓可能對(duì)大顆粒HDL-C的心臟保護(hù)作用產(chǎn)生不利影響。（5）本研究為高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化之間的機(jī)制研究提供了更多的線索。

至今，高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化之間作用的機(jī)制尚無定論。正如之前的研究所報(bào)道，高血壓是冠心病發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且有證據(jù)表明其與其它已知的心血管危險(xiǎn)因子相互作用可能導(dǎo)致心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)成倍增加[16]。已有多項(xiàng)研究致力于探究高血壓與血脂水平之間的關(guān)系并發(fā)現(xiàn)，HDL-C水平降低與TG水平升高伴隨有高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)增加[5，17]。本研究在未服降脂藥物的患者中進(jìn)一步驗(yàn)證了TG與高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系，而HDL顆粒的高度異質(zhì)性導(dǎo)致HDL顆粒的特定亞組分具有更強(qiáng)預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的能力。盡管不同的HDL亞組分在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病中的具體作用尚有爭議[18，19]，但傾向于認(rèn)為大顆粒HDL亞組分與冠心病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[6，20，21]。因此，本研究深入分析了HDL顆粒不同的亞組分與高血壓之間的關(guān)聯(lián)性。

本研究發(fā)現(xiàn)，大顆粒HDL-C伴隨有較低的高血壓風(fēng)險(xiǎn)而小顆粒HDL-C伴隨著較高的高血壓風(fēng)險(xiǎn)[12]。降壓治療可有效的降低高血壓患者未來冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。降壓藥物除了降低血壓直接降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)外，其是否對(duì)HDL亞組分存在某種影響而間接降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)呢？本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，但血壓控制良好的患者較血壓控制不佳患者具有更低的小顆粒HDL-C，這為降壓治療帶來的心血管獲益提供了更多證據(jù)。

當(dāng)前，已有大量的臨床研究證據(jù)表明血壓與主要心血管事件之間存在J型曲線關(guān)系[22]。這種現(xiàn)象的一種解釋為舒張壓過度降低可能會(huì)使冠脈血流減少，近而導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率回升，但這一現(xiàn)象仍需要更多的研究來加以解釋?；贖DL亞組分與高血壓之間的復(fù)雜聯(lián)系，我們比較了高血壓患者與非高血壓患者的大顆粒HDL-C與冠心病的關(guān)系。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中，大顆粒HDL-C與冠心病不相關(guān)。盡管小顆粒HDL-C在血壓控制良好患者中呈較低水平，大顆粒HDL-C的心臟保護(hù)作用在高血壓患者中卻并不存在。因此，我們的研究從脂蛋白顆粒的角度解釋了為何強(qiáng)化降壓治療并未降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的局限性：本研究為單中心研究，研究結(jié)果需要進(jìn)一步的大樣本多中心研究加以證實(shí)。本研究中HDL亞組分的分離采用的是Lipoprint系統(tǒng)，因此研究結(jié)果需要用其他的脂蛋白顆粒分類方法加以證實(shí)。本研究為橫斷面研究，因此難以確定因果關(guān)系。因此本研究的結(jié)果在一定程度上需要謹(jǐn)慎解讀。未來有必要進(jìn)行縱向隨訪及干預(yù)研究。

總之，高血壓患者大顆粒HDL-C水平較低而小顆粒HDL-C水平較高，血壓控制良好患者的小顆粒HDL-C水平更低。無論在臨床上采用何種降壓方法，大顆粒HDL-C與高血壓呈負(fù)相關(guān)，而小顆粒HDL-C與高血壓患病呈正相關(guān)；高血壓患病可能會(huì)降低大顆粒HDL-C的心血管保護(hù)作用。