王泰然,馬 巍,李 彥,楊 超,趙曙虹

1．河北省邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科(邯鄲056001)，2.冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院(邯鄲056200)，3.河北省邯鄲市中心醫(yī)院神經(jīng)外科(邯鄲056001)

主題詞 @紅景天注射液 @細(xì)胞間黏附分子-1 基質(zhì)金屬蛋白酶9

不穩(wěn)定性心絞痛(Unstable angina pectoris，UAP)是介于急性心肌梗死和穩(wěn)定性心絞痛之間的臨床冠脈綜合征。細(xì)胞間粘附分子-1( Intercellular adhesion molecule，ICAM-1) 屬于最早發(fā)現(xiàn)的免疫蛋白超家族粘附分子之一，被認(rèn)為是一種炎癥相關(guān)標(biāo)志物，通過(guò)介導(dǎo)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞與活化的內(nèi)皮細(xì)胞粘附并向動(dòng)脈血管壁浸潤(rùn)，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生?；|(zhì)金屬蛋白酶-9( Matrix metalloproteinase-9，MMP-9) 是一種重要的炎性標(biāo)記物，在體內(nèi)過(guò)度表達(dá)后，其降解細(xì)胞外基質(zhì)的速度大于細(xì)胞外基質(zhì)合成的速度，從而消弱動(dòng)脈粥樣斑塊的纖維帽，使纖維帽變薄，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定甚至破裂，容易形成血栓事件，在臨床上觸發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生[1]。大株紅景天注射液是大株紅景天的提取物。多項(xiàng)試驗(yàn)表明，大株紅景天具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善心肌供血、降低血液粘滯度、預(yù)防血小板聚集、減輕炎癥反應(yīng)、抑制和減輕血栓形成的作用，在冠心病的治療方面療效顯著[2-3]。本實(shí)驗(yàn)觀察大株紅景天注射液治療不穩(wěn)定性心絞痛病人的臨床療效及對(duì)炎癥因子-ICAM-1及MMP-9 的影響，探討其作用機(jī)制。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1-10 月在邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院的 UAP患者118 例，所有患者均符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)( ACC /AHA) 制定的不穩(wěn)定性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。利用隨機(jī)數(shù)字法將118例患者分為兩組，治療組：男28例，女30例，年齡42～76歲，平均 (58±7.1)歲；對(duì)照組：男32例，女28例，年齡，45～78歲，平均(57.2±7.3)歲。兩組患者的性別、年齡、病情程度、吸煙史、飲酒史、血糖、血脂等一般資料無(wú)顯著性差異 (P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 對(duì)照組常規(guī)給予常規(guī)吸氧、監(jiān)護(hù)、臥床休息，藥物治療上給予應(yīng)用β受體阻滯劑、抗血小板藥物、他汀類、擴(kuò)血管藥物、低分子肝素等治療。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予大株紅景天注射液10 ml加入5%葡萄糖250 ml(糖尿病病人改為0.9%生理鹽水)靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應(yīng)用14 d。

3 觀察指標(biāo) 治療期間每天記錄患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、部位、持續(xù)時(shí)間、藥物起效及持效時(shí)間等。治療前及治療后做心電圖，觀察ST段動(dòng)態(tài)變化及T波變化情況。治療前和治療后14 d檢測(cè)兩組患者的血清ICAM-1MMP-9的水平。各組清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，3000 rpm離心10 min，取血清，凍存于-70 ℃ 備用，用ELASIA(酶聯(lián)免疫吸附)法測(cè)定ICAM-1及MMP-9。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

4.1 心絞痛療效判定標(biāo)準(zhǔn)：療效判定分為顯效、有效、無(wú)效。顯效：無(wú)心絞痛癥狀發(fā)作或發(fā)作次數(shù)減少≥80%；有效：心絞痛發(fā)作程度有較大改善或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%；無(wú)效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少≤50%，甚至較治療前加重?？傆行?顯效率+有效率。

4.2 心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn)：療效判定分為顯效、有效、無(wú)效。顯效：心電圖恢復(fù)正?；虼笾抡＃挥行В褐委熀笮碾妶D缺血性ST段回升幅度≥0.05 mV， 但仍未恢復(fù)正常，主要導(dǎo)聯(lián)T 波倒置變淺達(dá)50%以上，或T 波由平坦轉(zhuǎn)為直立；無(wú)效: 治療后心電圖結(jié)果無(wú)顯著改善或反而加重?？傆行?顯效率+有效率。

結(jié) 果

1 兩組心絞痛療效比較 治療組總有效率為93.3%，對(duì)照組為77.6 %，治療組有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組治療后心絞痛療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組總有效率比較，2=5.931, *P<0.05

2 兩組心電圖療效比較 觀察組總有效率為91．6%，對(duì)照組為82．7%，治療組有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后心電圖療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組總有效率比較，2=5.453, *P<0.05

3 兩組病人血清ICAM-1和MMP-9的比較 治療前兩組病人血清ICAM-1和MMP-9比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 ) 。治療后，兩組ICAM-1、MMP-9均有明顯下降(P<0.05)，且治療組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后ICAM-1及MMP-9水平比較

注：與本組治療前比較,*P<0.05， 與對(duì)照組治療后比較,?P<0.05

討 論

UAP是介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死之間的急性心血管事件。越來(lái)越多的證據(jù)表明，以AS為病理基礎(chǔ)的冠心病是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展及斑塊破裂、血栓形成的過(guò)程中均發(fā)揮了關(guān)鍵性作用，炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在UAP發(fā)病中起重要作用[4]。

ICAM-1 是黏附分子中免疫球蛋白超家族的一名重要成員，是一個(gè)細(xì)胞表面蛋白，可以反映機(jī)體炎性反應(yīng)的程度，能介導(dǎo)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞與活化的內(nèi)皮細(xì)胞粘附并向動(dòng)脈血管壁浸潤(rùn)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，而且由于單核細(xì)胞向動(dòng)脈內(nèi)膜粘附聚集，隨后分化成巨噬細(xì)胞，促進(jìn)脂質(zhì)氧化反應(yīng)，造成泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。另外，粘附分子介導(dǎo)的白細(xì)胞粘附增加還導(dǎo)致了斑塊的不穩(wěn)定性，削弱斑塊的纖維帽，使纖維帽變薄，加速斑塊破裂、血栓形成，導(dǎo)致突發(fā)急性心血管事件。ICAM-1的高度表達(dá)，促進(jìn)了中性粒細(xì)胞和心肌細(xì)胞的粘附，破壞了心肌組織，誘發(fā)心肌缺血甚至壞死，從而導(dǎo)致冠心病進(jìn)展甚至惡化。臨床研究證實(shí)，ICAM-1是預(yù)測(cè)冠心病意外危險(xiǎn)的重要因子，其水平高度可以反映冠心病的嚴(yán)重程度[5]。

MMPs作為一個(gè)重要的炎癥因子之一，在UA的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。MMP-9是MMPs家族的重要成員，屬于Ⅳ型膠原蛋白酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)中(ECM)的膠原蛋白及彈性蛋白，在體內(nèi)可由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌。生理狀態(tài)下，MMP-9在組織中表達(dá)較少，ECM的合成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡中。病理狀態(tài)下，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處的MMP-9過(guò)度表達(dá)，ECM的降解大于合成。一方面，血管基底膜被降解，中膜的血管平滑肌細(xì)胞向外膜遷移、增殖，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊的形成。另一方面，MMP-9的過(guò)度表達(dá)可以降解斑塊纖維帽內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)血管平滑肌細(xì)胞失去支撐及信號(hào)調(diào)控而凋亡，導(dǎo)致纖維帽逐漸變薄，斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定，進(jìn)而發(fā)生破裂，繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致突發(fā)惡性心血管事件的發(fā)生[6]。國(guó)外多項(xiàng)研究證明，MMP-9可作為預(yù)測(cè)冠心病患者預(yù)后的指標(biāo)之一[7-8]。

大株紅景天注射液是由大株紅景天通過(guò)應(yīng)用多種現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)制作而成的中藥注射劑，主要成分為紅景天苷、酪醇、多糖等。大株紅景天可以可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，降低血管阻力，增加冠脈血流量，改善缺血心肌的供血，同時(shí)降低血液粘度，從而緩解心肌缺血的癥狀，改善心電圖缺血樣改變[9]。大株紅景天可以通過(guò)抑制多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)，從而顯著的抑制炎癥反應(yīng)，減少斑塊內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，降低了斑塊破裂，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而減少了急性心血管事件的發(fā)生，有效的治療急性冠脈綜合征[10-11]。另外，動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均證明，大株紅景天可以清除活性氧自由基，降低自由基對(duì)細(xì)胞的損害，對(duì)缺血再灌注心肌起到一定程度的保護(hù)作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，UAP患者血清ICAM-1、MMP-9水平顯著高于對(duì)照組，在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用大株紅景天注射液治療后，患者心絞痛癥狀明顯減輕，心電圖明顯改善，且治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明大株紅景天注射液治療不穩(wěn)定性心絞痛療效顯著，其機(jī)制可能與抑制炎癥介質(zhì)ICAM-1、MMP-9，從而抑制炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。至于大株紅景天通過(guò)何種途徑抑制ICAM-1、MMP-9表達(dá)，以及長(zhǎng)期使用大株紅景天注射液對(duì)炎性介質(zhì)的干預(yù)療效，尚需進(jìn)一步深入研究。