朱水清 杜立哲 陶立波 肖敦明 張 玥 徐映銳 宣建偉

（1上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司 上海 200030；2 西安楊森制藥有限公司 北京 100020；3中山大學(xué)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所 廣州 510006）

慢性淋巴細(xì)胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）是造血系統(tǒng)的一種單克隆性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病[1-2]。CLL在西方國(guó)家為最常見(jiàn)的成人白血病，占所有成人白血病的30%[3]，而中國(guó)發(fā)病率較低，根據(jù)2010年?yáng)|亞流行病學(xué)數(shù)據(jù)和中國(guó)人群數(shù)據(jù)測(cè)算估計(jì)發(fā)病率為0.27/100,000。其中在我國(guó)男性發(fā)病率高于女性，男女比為2:1[3]，且中位發(fā)病年齡為60歲[3]，低于西方國(guó)家70歲的發(fā)病年齡[4-5]。根據(jù)NCCN指南（National Comprehensive Cancer Network 2017），絕大多數(shù)CLL患者都會(huì)疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)，且CLL患者的總生存期（OS）通常為5.9到12.5年[6]。根據(jù)中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2015年版）[7]，常規(guī)化療及免疫化療仍是治療CLL患者的常規(guī)方案。然而有研究表明超過(guò)58%的CLL患者因化療嚴(yán)重的不良反應(yīng)和昂貴的醫(yī)療花費(fèi)而最終放棄治療，這對(duì)患者的疾病控制和生活質(zhì)量都產(chǎn)生了較大影響[8]。且有研究表明[9]，采用通用的EORTCQL QC 30量表對(duì)CLL患者進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，CLL患者在幾乎在所有的領(lǐng)域報(bào)道了較低的生命質(zhì)量（QoL）。

目前，日本和德國(guó)等地區(qū)已開展了CLL患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究[10-11]，而我國(guó)尚缺乏關(guān)于CLL患者的常規(guī)治療方案的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)定量研究。本研究擬通過(guò)對(duì)直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本進(jìn)行定量研究，全面評(píng)估采用常規(guī)治療方案治療的CLL患者（包括初治以及復(fù)發(fā)CLL患者）的年均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為臨床合理優(yōu)選治療方案和促進(jìn)衛(wèi)生資源的合理配置提供科學(xué)依據(jù)和政策建議。

1 資料與方法

1.1 研究方法

1.1.1 文獻(xiàn)研究法

文獻(xiàn)研究的方法主要用于確定并整理已公開發(fā)表的CLL疾病負(fù)擔(dān)的相關(guān)研究，包括CLL的流行病學(xué)、CLL患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和生命質(zhì)量研究。本文主要回顧了近10年的中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WANGFANG）、EMBASE和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)關(guān)鍵詞檢索，提取文獻(xiàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)，為專家咨詢問(wèn)卷的設(shè)計(jì)提供理論框架。

1.1.2 問(wèn)卷設(shè)計(jì)

本研究基于文獻(xiàn)綜述的結(jié)果，確定目前缺少的研究數(shù)據(jù)并在此基礎(chǔ)上設(shè)定框架以設(shè)計(jì)問(wèn)卷，對(duì)CLL患者在以化療為基礎(chǔ)的臨床常規(guī)治療方案（包括常規(guī)化療和免疫化療）治療過(guò)程中產(chǎn)生的所有花費(fèi)進(jìn)行收集。問(wèn)卷的結(jié)構(gòu)主要包括3個(gè)部分，包括目前接受臨床常規(guī)治療方案的CLL患者的直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本。其中直接醫(yī)療成本包括：門診費(fèi)用（除治療藥品）、床位費(fèi)及護(hù)理費(fèi)、掛號(hào)及診療費(fèi)、手術(shù)費(fèi)、檢查檢驗(yàn)費(fèi)用、治療藥品費(fèi)用以及化療相關(guān)的支持性用藥（包括輔助用藥以及預(yù)防和治療不良反應(yīng)的用藥）；直接非醫(yī)療成本包括：年均營(yíng)養(yǎng)品費(fèi)及其他直接非醫(yī)療費(fèi)用；間接成本包括：年均生產(chǎn)力損失費(fèi)用和年均照護(hù)費(fèi)用。

1.1.3 專家咨詢會(huì)(Delphi Panel)

由于CLL在我國(guó)屬于罕見(jiàn)病，且分布范圍廣，長(zhǎng)期隨訪困難，因此難以從患者角度收集相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究根據(jù)地理分布情況在全國(guó)選擇5個(gè)具有代表性的城市：廣州、杭州、武漢、成都和西安，共選取22家三甲醫(yī)院的副主任醫(yī)師以上級(jí)別的臨床專家開展專家咨詢會(huì)。對(duì)收集到的CLL患者的年平均直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、驗(yàn)證和描述性統(tǒng)計(jì)分析。在會(huì)上對(duì)專家填寫的數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行討論和進(jìn)一步修正以確保數(shù)據(jù)的合理性，同時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)背后的原因進(jìn)行分析。會(huì)后對(duì)數(shù)據(jù)中的極值進(jìn)行回訪，并根據(jù)專家給出的數(shù)據(jù)的合理理由進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)整以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.1.4 模型構(gòu)建

采用Microsoft Excel 2013分別構(gòu)建中國(guó)初治CLL患者和復(fù)發(fā)CLL患者的年均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)計(jì)算模型，并對(duì)模型的關(guān)鍵參數(shù)（次均治療藥物費(fèi)用、化療相關(guān)的支持性用藥費(fèi)、次均檢驗(yàn)費(fèi)用等）進(jìn)行單因素敏感性分析，檢驗(yàn)?zāi)Ｐ徒Y(jié)果的穩(wěn)健性。具體流程圖見(jiàn)圖1。

模型基本計(jì)算公式如下（公式1～4），以C年均總成本表示CLL年均總成本，C年均直接非醫(yī)療成本表示年均直接非醫(yī)療成本，C年均直接醫(yī)療成本表示年均直接醫(yī)療成本，C年均間接成本表示年均間接成本，C年均住院費(fèi)用表示年均住院費(fèi)用，C年均門急診費(fèi)用表示年均門急診費(fèi)用，C年均營(yíng)養(yǎng)品費(fèi)表示年均營(yíng)養(yǎng)品費(fèi)用，C年均其他直接非醫(yī)療費(fèi)用表示年均其他直接非醫(yī)療費(fèi)用，C年均生產(chǎn)力損失費(fèi)用表示年均生產(chǎn)力損失費(fèi)用，C年均照護(hù)費(fèi)用表示年均照護(hù)費(fèi)用。

圖1 慢性淋巴細(xì)胞白血病疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)流程圖

表1 CLL患者直接醫(yī)療成本相關(guān)費(fèi)用

2 研究結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析參數(shù)結(jié)果

基礎(chǔ)分析參數(shù)的結(jié)果來(lái)源于上述5個(gè)具有代表性城市的22 家三甲醫(yī)院血液科和腫瘤科（副主任醫(yī)師以上）的臨床專家的專家咨詢會(huì)，共回收36份初治CLL有效問(wèn)卷，34份復(fù)發(fā)CLL有效問(wèn)卷。收集到的參數(shù)主要包括以下幾類：直接醫(yī)療成本（住院費(fèi)用和門急診費(fèi)用）、直接非醫(yī)療成本和間接成本。具體的直接醫(yī)療成本相關(guān)費(fèi)用數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

直接非醫(yī)療成本主要包括年均營(yíng)養(yǎng)品費(fèi)用和年均其他直接非醫(yī)療費(fèi)用（比如輪椅等），本研究中初治CLL患者的年均營(yíng)養(yǎng)品費(fèi)為6,596元，年均其他直接非醫(yī)療費(fèi)用為8,350元。復(fù)發(fā)CLL患者的年均營(yíng)養(yǎng)品費(fèi)為8,438元，年均其他直接非醫(yī)療費(fèi)用為8,827元。

間接成本主要包括年均生產(chǎn)力損失費(fèi)用和年均照護(hù)費(fèi)用，其計(jì)算方式采用《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》推薦的人力資本法進(jìn)行間接成本的測(cè)算。本研究中初治CLL患者的年均生產(chǎn)力損失費(fèi)用為25,995元，年均照護(hù)費(fèi)用為18,786元。復(fù)發(fā)CLL患者的年均生產(chǎn)力損失費(fèi)用為31,307元，年均照護(hù)費(fèi)用為29,500元。

2.2 CLL患者的年均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)結(jié)果

2.2.1 初治CLL患者的年均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)測(cè)算結(jié)果

統(tǒng)計(jì)分析得出，通過(guò)常規(guī)化療的初治CLL患者的年均總成本為258,818元，其中年均直接醫(yī)療成本為199,091元，年均直接非醫(yī)療成本為14,946元，年均間接成本為44,781元。

2.2.2 初治CLL患者的直接醫(yī)療成本

初治CLL患者年均直接醫(yī)療成本詳情見(jiàn)圖2。

2.2.3 復(fù)發(fā)CLL患者的年均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)測(cè)算結(jié)果

對(duì)復(fù)發(fā)CLL患者的年均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得出，復(fù)發(fā)難治的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的年均總成本為387,450元，其中年均直接醫(yī)療成本為309,378元，年均直接非醫(yī)療成本為17,265元，年均間接成本為60,807元。

2.2.4 復(fù)發(fā)CLL患者的直接醫(yī)療成本

圖2 初治CLL患者的直接醫(yī)療成本

圖3 復(fù)發(fā)CLL患者的年均直接醫(yī)療成本

表2 敏感性分析取值及計(jì)算結(jié)果

復(fù)發(fā)CLL患者的直接醫(yī)療成本詳情見(jiàn)圖3。

2.3 敏感性分析

2.3.1 初治CLL患者的年均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)測(cè)算結(jié)果的敏感性分析

將關(guān)鍵參數(shù)，如初治CLL患者的次均掛號(hào)診療費(fèi)用、次均手術(shù)費(fèi)用、次均給藥費(fèi)用、每日床位護(hù)理費(fèi)用、次均住院天數(shù)、年均住院次數(shù)等上下浮動(dòng)20%進(jìn)行敏感性分析，初治CLL患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在239,100～278,536元之間，對(duì)結(jié)果影響最大的兩個(gè)因素是化療相關(guān)的支持性用藥花費(fèi)和年均住院次數(shù)，詳情見(jiàn)表2 、圖4。

2.3.2 復(fù)發(fā)CLL患者的年均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)測(cè)算結(jié)果的敏感性分析

將關(guān)鍵參數(shù)，如復(fù)發(fā)CLL患者的次均掛號(hào)診療費(fèi)用、次均手術(shù)費(fèi)用、次均給藥費(fèi)用、每日床位護(hù)理費(fèi)用、次均住院天數(shù)、年均住院次數(shù)等上下浮動(dòng)20%進(jìn)行敏感性分析，復(fù)發(fā)CLL患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在357,369～417,530元之間，對(duì)結(jié)果影響最大的兩個(gè)因素是化療相關(guān)的支持性用藥的花費(fèi)和年均住院次數(shù)，詳情見(jiàn)表3、圖5。

圖4 初治CLL患者年均總成本的單因素敏感性分析暴風(fēng)圖

表3 敏感性分析取值及計(jì)算結(jié)果

圖5 復(fù)發(fā)CLL患者年均總成本的單因素敏感性分析暴風(fēng)圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，CLL給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)的沉重的流行病學(xué)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且該疾病患者生命質(zhì)量較差。本研究文獻(xiàn)綜述共檢索到3,276篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共納入15篇(包括流行病學(xué)8篇，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)2篇，生命質(zhì)量5篇)。其中8篇[12-19]文獻(xiàn)的總體結(jié)果表明，我國(guó)CLL患者的發(fā)病年齡較西方國(guó)家低，男女發(fā)病率比例與西方國(guó)家相似。同時(shí)有5篇[20-24]采用E ORTCQL QC 30，癌癥治療評(píng)估量表（FACT-G），EORTCQLQC30量表等的研究均表示采用以化療和免疫化療為主要的治療方式的CLL患者在幾乎所有的領(lǐng)域報(bào)道了較低的Qo L，且該患者的情緒健康指數(shù)明顯低于普通人及其他癌癥類型患者。

本研究結(jié)果顯示初治的慢性淋巴細(xì)胞白血病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為258,818元，復(fù)發(fā)難治的慢性淋巴細(xì)胞白血病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為387,450元，均遠(yuǎn)高于2017年中國(guó)人均可支配收入25,974元[25]；并均超過(guò)2017年全國(guó)家庭年均收入15.4萬(wàn)元[26]，根據(jù)WHO的定義可被認(rèn)為是家庭的“災(zāi)難性支出”[27]。初治CLL患者的間接成本和直接非醫(yī)療成本之和（59,727元）以及復(fù)發(fā)CLL患者的間接成本和直接非醫(yī)療成本之和（78,072元）均高于2017年我國(guó)年人均可支配收入（25,974元）[12]。

同時(shí)，根據(jù)敏感性分析顯示，化療相關(guān)的支持性用藥對(duì)CLL的治療成本的影響最大。化療相關(guān)的支持性用藥的成本包括當(dāng)前化療方案中所用于預(yù)防和治療不良反應(yīng)的成本，其在初治CLL患者和復(fù)發(fā)CLL患者總成本的占比最高，分別為48.62%和39.09%，這說(shuō)明CLL患者高昂的年均治療花費(fèi)很大一部分來(lái)源于預(yù)防和治療常規(guī)化療帶來(lái)的不良反應(yīng)的成本。年均住院次數(shù)也是對(duì)CLL患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)影響較大的因素，說(shuō)明給藥方式簡(jiǎn)單的藥品可以幫助減少CLL患者年均住院次數(shù)，從而進(jìn)一步減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)，高頻的年均住院次數(shù)和門診次數(shù)也增加了CLL患者除生產(chǎn)力損失和照護(hù)費(fèi)用之外的間接成本，如交通費(fèi)等。

本研究是第一個(gè)采用定量分析方法對(duì)中國(guó)CLL患者的年均直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本進(jìn)行全面評(píng)估的研究；本研究將CLL患者分為初治CLL患者和復(fù)發(fā)CLL患者兩種情況，分別測(cè)算了初治CLL患者和復(fù)發(fā)CLL患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更符合CLL患者真實(shí)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)狀況。并且本研究的結(jié)果證明年均化療相關(guān)的支持性用藥費(fèi)用高于年均治療藥品費(fèi)用，分別占化療常規(guī)治療方案的年均總成本的49.52%（初治CLL患者）和48.62%（復(fù)發(fā)CLL患者）。這一研究結(jié)果也提示我們應(yīng)該更多的關(guān)注治療方案整體的花費(fèi)，而非傳統(tǒng)地只關(guān)注治療藥物成本，忽略治療方案其他相關(guān)成本的研究思路，這將幫助醫(yī)療決策者進(jìn)行更好的臨床決策、優(yōu)選治療方案、在確保療效地基礎(chǔ)上切實(shí)減輕患者負(fù)擔(dān)。

其次，本研究的結(jié)果也證明了采用以化療為基礎(chǔ)的常規(guī)治療方案由于以注射給藥為主，初治CLL患者的年均就診次數(shù)和次均住院天數(shù)較高，分別為16.48次（其中年均住院次數(shù)為5.96次和年均門急診次數(shù)為10.52次）和12.35天。而復(fù)發(fā)CLL患者的年均就診次數(shù)和次均住院天數(shù)為16.61（其中年均住院次數(shù)為6.44次和年均門急診次數(shù)為10.21次）和14.59天，這也導(dǎo)致了較高的直接非醫(yī)療成本和間接成本。

本研究的數(shù)據(jù)是基于一定數(shù)量的樣本和經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)城市的問(wèn)卷調(diào)研所獲得的，具有一定的局限性：第一，從CLL的患病人群及分布來(lái)看，本研究所選用的樣本量的代表性具有一定的局限性，其結(jié)果可能與全國(guó)大樣本的實(shí)際情況存在偏差。

第二，專家填寫的問(wèn)卷結(jié)果一定程度上受不同專家對(duì)問(wèn)卷的理解而有所差異，存在一定的偏倚。但考慮到目前國(guó)內(nèi)并無(wú)此類數(shù)據(jù)且本研究所獲得的數(shù)據(jù)是基于真實(shí)世界情況、由專家根據(jù)自身診療實(shí)踐填寫的結(jié)果，因此基于該數(shù)據(jù)所得出的研究結(jié)果依然具有較高的參考價(jià)值，基于大樣本、全國(guó)性的真實(shí)世界患者的登記注冊(cè)研究仍有待進(jìn)一步開發(fā)。

4 總結(jié)

本研究通過(guò)對(duì)CLL患者整體治療過(guò)程中的花費(fèi)進(jìn)行評(píng)估，量化了CLL患者的年均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為幫助衛(wèi)生等部門合理配置衛(wèi)生資源提供了科學(xué)的證據(jù)。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)了CLL患者的化療相關(guān)的年均支持性用藥成本較高，高于其年均治療藥品費(fèi)用；化療常規(guī)治療方案的年均住院次數(shù)較多，這也提示CLL患者需要新的、安全性更好、給藥途徑更為便捷的治療方案以幫助CLL患者減少用與不良反應(yīng)的預(yù)防和治療相關(guān)的費(fèi)用，同時(shí)進(jìn)一步減少醫(yī)療資源的使用頻次，以減輕患者的整體經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

（責(zé)任編輯：劉允海 李鑫銘）

聯(lián)動(dòng)規(guī)則: 契約治理

社會(huì)契約所要解決的根本問(wèn)題是尋找出一種結(jié)合的形式，使它能夠以全部共同的力量來(lái)維護(hù)和保障每個(gè)結(jié)合者的人身和財(cái)富，并由于這一結(jié)合而使得每一個(gè)與全體相聯(lián)合的個(gè)人又只不過(guò)是在服從其本人，并且仍然像以往一樣自由。醫(yī)療服務(wù)各利益主體在健康資源交換與配置中，尋找和遵循共同的合作規(guī)則，各自在保持獨(dú)立性的同時(shí)服從每一個(gè)結(jié)合體，這種聯(lián)動(dòng)規(guī)則就是建立在契約基礎(chǔ)上的契約治理與合作治理。從醫(yī)、保、患三方的關(guān)系來(lái)看，醫(yī)院和醫(yī)保機(jī)構(gòu)接受參保者委托，利用公共資源為參保者提供公共產(chǎn)品，在醫(yī)院、醫(yī)保機(jī)構(gòu)與參保者之間建立的是一種公共受托責(zé)任。因此，醫(yī)院、醫(yī)保機(jī)構(gòu)與患者在委托代理基礎(chǔ)上締結(jié)了不同類型的合作契約。具體表現(xiàn)在:被保險(xiǎn)人作為醫(yī)療保險(xiǎn)與醫(yī)療服務(wù)的需求者，與醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)之間締結(jié)的是保險(xiǎn)契約，與醫(yī)療服務(wù)提供者之間締結(jié)的是治療契約，而醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)與醫(yī)療服務(wù)提供者之間則是保障契約。此外，藥品藥械市場(chǎng)與醫(yī)保機(jī)構(gòu)之間是目錄與價(jià)格的談判，依賴于公平的市場(chǎng)交易契約和政府行政力量下的談判契約?？傊?，在保險(xiǎn)契約、治療契約、保障契約等約束下，“三醫(yī)”和患者四者之間形成了一種基于委托代理的契約治理關(guān)系，并以此為聯(lián)動(dòng)規(guī)則，最終指向健康績(jī)效。

——摘自翟紹果《“三醫(yī)”聯(lián)動(dòng)的邏輯、機(jī)制與路徑》（《探索》2017 年第 5 期）