兒童哮喘患者屋塵螨變應(yīng)原集群免疫治療與常規(guī)免疫治療起始階段的安全性

孫月眉，劉麗萍，邢海燕，賀 寧，田豐英，丁 娟，唐寧波264000煙臺，青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科

變應(yīng)原免疫治療 (allergen immunotherapy，AIT)是改變變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的對因治療方法，其安全性和有效性已經(jīng)大量臨床研究得到證實(shí)［1-2］。在兒童支氣管哮喘和變應(yīng)性鼻炎患者中，塵螨過敏是最常見的原因。在常規(guī)使用吸入糖皮質(zhì)激素等藥物控制的前提下，使用AIT可以縮短吸入糖皮質(zhì)激素的療程及減少用藥劑量。常規(guī)屋塵螨變應(yīng)原皮下特異性免疫治療初始方案是每周注射1次，15周達(dá)到維持劑量。相對于常規(guī)免疫治療，集群免疫治療是每周治療1次，每次注射1～3針，7周達(dá)到維持劑量。集群免疫治療能有效地縮短劑量累加階段治療的時間。目前關(guān)于集群免疫治療兒童哮喘的安全性國內(nèi)外研究較少。本研究對2013－2015年毓璜頂醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科分別進(jìn)行常規(guī)和集群屋塵螨變應(yīng)原皮下特異性免疫治療的84例屋塵螨過敏的哮喘患兒或變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，將兩種脫敏方案在治療起始階段發(fā)生的局部不良反應(yīng) (local adverse reactions，LRs)和全身不良反應(yīng) (systemic adverse reactions，SRs)進(jìn)行對比和分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2015年12月煙臺毓璜頂醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科門診治療84例臨床診斷哮喘或變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患者的臨床資料，患者年齡5～18歲，平均年齡8.9歲。其中55例接受了常規(guī)脫敏療法，29例接受了集群脫敏療法，兩組間患者的性別比、年齡、身高的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均P＞0.05)。患者均已接受過規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素藥物等治療，達(dá)到哮喘完全控制1個月以上，肺功能檢查1s用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF)在預(yù)計(jì)值的80%以上。在使用免疫治療的同時，繼續(xù)進(jìn)行吸入糖皮質(zhì)激素及鼻用糖皮質(zhì)激素的治療，診斷和病情嚴(yán)重程度分級符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組兒童支氣管哮喘診斷與防治指南 (2008年修訂)標(biāo)準(zhǔn)［3］。全部病例經(jīng)變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn) (采用德國默克公司生產(chǎn)過敏原點(diǎn)刺液)為屋塵螨、粉塵螨過敏，其中以屋塵螨過敏為主。屋塵螨過敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)均為++++，兩組84例患者血清屋塵螨特異性IgE(sIgE)(UniCAP250，瑞典Pharmacia公司)檢測均高于3.5 kUA/L。

1.2 方法

1.2.1 患者的治療情況:采用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原提取液 (丹麥ALK-Abello生產(chǎn))，常規(guī)免疫治療方案起始階段為:以20 SQ-U為起始劑量，每周按照以下劑量遞增:20、40、80、200、400、800、2 000、4 000、8 000、10 000、20 000、40 000、60 000、80 000、100 000 SQ-U，共注射15周 (15次)，達(dá)到最高維持劑量。集群免疫治療方案起始階段為:以20 SQ-U為起始劑量，每周就診1次，第1次注射3針，劑量分別為20、100、1 000 SQU;第2、3、4、5、6次每次注射2針，劑量分別為 2 000、4 000 SQ-U;5 000、10 000 SQ-U;10 000、20 000 SQ-U;20 000、40 000 SQ-U;40 000、60 000 SQ-U;第7周注射1次，劑量為100 000 SQ-U，達(dá)到最高維持劑量，注射14次達(dá)到最高維持劑量。前6周每次注射2～3針時兩次注射間隔2 h，注射后觀察2 h。第7周注射1針，注射后觀察30 min。

1.2.2 治療的安全性評估:患者每次注射后至少留觀30 min，并記錄注射后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)參考?xì)W洲變態(tài)反應(yīng)臨床免疫學(xué)會推薦的不良反應(yīng)分級及治療指南［4］，LRs為注射局部的不良反應(yīng)，包括風(fēng)團(tuán)、紅暈、硬結(jié)、皮疹、瘙癢。SRs指發(fā)生在注射局部以外的任何癥狀:0級:無癥狀或非特異性癥狀;Ⅰ級 (輕度):局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘 (PEF自基線下降＜20%);Ⅱ級 (中度):發(fā)生緩慢的全身蕁麻疹 (＞15 min)和 (或)中度哮喘 (PEF自基線下降＞20%，＜40%);Ⅲ級 (重度):快速發(fā)生的全身蕁麻疹 (＜15 min)、血管神經(jīng)性水腫或嚴(yán)重哮喘 (PEF自基線下降＞40%);Ⅳ級 (變應(yīng)性休克):迅速發(fā)生的瘙癢、潮紅、紅斑、全身蕁麻疹、喘鳴 (血管性水腫)、哮喘發(fā)作、低血壓等。不良反應(yīng)發(fā)生在注射后30 min內(nèi)者為速發(fā)不良反應(yīng)，發(fā)生于注射后30 min后者為遲發(fā)不良反應(yīng)。

1.2.3 PEF測定及資料記錄:每次注射前及注射后30 min均測定PEF值 (L/min)，患者重復(fù)吹3次，記錄最高值，注射前PEF達(dá)不到預(yù)計(jì)值80%以上或較個人最好值下降10%以上者，詢問其用藥方法、是否并發(fā)感染等，查找PEF下降原因，給予布地奈德混懸液、硫酸沙丁胺醇吸入溶液、吸入用異丙托溴銨溶液，霧化吸入后20 min再測定PEF，達(dá)到預(yù)計(jì)值80%以上或個人最好值，再給予藥物注射。注射后在注射室觀察30 min，再次測定PEF并記錄。每次注射前還詢問并記錄上次注射后有無遲發(fā)不良反應(yīng)和近期的自覺癥狀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。本研究中檢測指標(biāo)的數(shù)據(jù)資料用率進(jìn)行表達(dá)，集群免疫治療組與常規(guī)免疫治療組間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種免疫療法治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.1.1 常規(guī)免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率:55例常規(guī)免疫治療在起始階段共注射了867針次，發(fā)生速發(fā)SRs 2例2次，分別發(fā)生于注射1 000 SQ-U/ml 1次，注射100 000 SQ-U/ml 1次，表現(xiàn)為眼癢和咳嗽、流涕、PEF下降;發(fā)生速發(fā)LRs 7例9次，表現(xiàn)為局部癢、風(fēng)團(tuán)、紅暈、硬結(jié)。發(fā)生遲發(fā)SRs 3例7次，表現(xiàn)為全身皮疹、眼癢、鼻癢、流涕;發(fā)生遲發(fā)LRs 22例47次，表現(xiàn)為局部硬結(jié)、瘙癢、紅暈、風(fēng)團(tuán)。所有SRs均為輕度反應(yīng) (Ⅰ級)(表 1、2)。

2.1.2 集群免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率:29例接受集群免疫治療的患者在起始階段共注射了431針次，發(fā)生速發(fā)SRs 4例5次，分別為10 000 SQ-U/ml 2次，100 000 SQ-U/ml 3次，表現(xiàn)為胸悶、咳嗽、流涕、眼癢、流淚、PEF下降＜20%基線;發(fā)生速發(fā)LRs者6例10次，表現(xiàn)為局部癢、風(fēng)團(tuán)、紅暈、硬結(jié)。發(fā)生遲發(fā)SRs者3例8次，注射1000 SQ-U/ml時，出現(xiàn)眼癢1例次，注射10 000 SQ-U/ml時出現(xiàn)皮疹3例次及胸悶1例次，注射100 000 SQ-U/ml時出現(xiàn)胸悶3例次。發(fā)生遲發(fā)LRs 11例34次，表現(xiàn)為局部硬結(jié)、瘙癢、紅暈、風(fēng)團(tuán)。所有SRs均為輕度反應(yīng)(Ⅰ級)(表3、4)。集群免疫治療與常規(guī)免疫治療不良反應(yīng)的比較見表5、6。

表1 55例常規(guī)免疫治療各注射濃度不良反應(yīng)發(fā)生率及分布［n(%)］Table 1 Incidence and distribution of adverse reactions in 55 cases received conventional immunotherapy with various concentrations［n(%) ］

表2 常規(guī)免疫治療不同類型不良反應(yīng)的發(fā)生率［n(%)］Table 2 Incidence of differernt types of adverse reactions in conventional immunotherapy［n(%)］

表3 29例集群免疫治療各注射濃度不良反應(yīng)發(fā)生率及分布［n(%)］Table 3 Incidence and distribution of adverse reactions in 29 cases received cluster immunotherapy with various concentrations［n(%)］

表4 集群免疫治療不同類型不良反應(yīng)的發(fā)生率［n(%)］Table 4 Incidence of different types of adverse reactions in cluster immunotherapy［n(%)］

2.2 不良反應(yīng)處理

LRs小于50 mm為輕度反應(yīng)，無需調(diào)整免疫注射劑量，其中腫脹直徑20 mm以上者，下次注射時將藥量平分注射于左右上臂各1針;腫脹直徑在50～70 mm者為中度反應(yīng)，在下次注射時可維持原劑量1次，同時將藥量平分注射于左右上臂各1針;腫脹直徑70 mm以上者為重度局部反應(yīng)，下次注射時退一步劑量。發(fā)生SRs時除及時治療外，還要酌情減量、減緩劑量遞增步驟，甚至把最高維持劑量減少到100 000 SQ-U/ml以下，以不發(fā)生SRs的最高劑量為維持劑量［1］。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組發(fā)生的速發(fā)和遲發(fā)LRs均為輕度反應(yīng)，主要發(fā)生于注射劑量為10 000 SQ-U/ml以上者，可以局部冷敷或經(jīng)口服抗組胺藥，下次仍按原劑量注射，可以分開注射在左右兩側(cè)，以減少LRs的發(fā)生。常規(guī)免疫治療組發(fā)生速發(fā)SRs者2例2次，集群免疫治療組發(fā)生組4例5次，兩組共6例，多出現(xiàn)在注射劑量為10 000 SQ-U/ml以上者，輕者僅表現(xiàn)為眼癢，重者出現(xiàn)憋氣、咳嗽、流涕、PEF下降等變應(yīng)性鼻炎及哮喘癥狀，其中5例口服抗組胺藥后癥狀逐漸緩解，1例上述處理后仍有咳嗽、憋氣癥狀，PEF下降至預(yù)計(jì)值的80%左右，經(jīng)吸入用布地奈德混懸液1 mg+硫酸沙丁胺醇吸入溶液1.25 mg+吸入用異丙托溴銨溶液250 μg霧化吸入治療后0.5 h癥狀緩解，PEF恢復(fù)至預(yù)計(jì)值90%左右。下次注射時降1級注射劑量，直到注射后無不良反應(yīng)發(fā)生再升到高1級劑量。

表5 集群免疫治療與常規(guī)免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n(%)］Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between cluster immunotherapy and conventional immunotherapy［n(%)］

表6 集群免疫治療與常規(guī)免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)比較［n(%)］Table 6 Comparison of the number of adverse reactions between cluster immunotherapy and conventional immunotherapy［n(%)］

本研究中遲發(fā)SRs患者均為輕度反應(yīng)，口服抗組胺藥后均緩解。下次注射時維持藥物原劑量，至無不良反應(yīng)發(fā)生再升高1級劑量。所有患者未使用腎上腺素藥物，無需住院治療。

3 討論

變應(yīng)性鼻炎、哮喘的治療包括避免接觸變應(yīng)原、藥物控制、AIT、患者教育等，使用以吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)為主的藥物治療可迅速有效地緩解癥狀，但不能改變變應(yīng)原所引起的鼻炎和哮喘的自然病程。研究已證實(shí)針對塵螨過敏引起的哮喘及鼻炎進(jìn)行AIT是安全及有效的［1］。AIT可以注射的方式或其他途徑給藥，使患者逐漸增加機(jī)體接觸特異性變應(yīng)原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生對該變應(yīng)原的免疫耐受，以緩解癥狀，改善氣道阻力和氣道高反應(yīng)性，并逐漸減少藥物的使用劑量，達(dá)到改變患者自然病程及預(yù)防復(fù)發(fā)的目的。兒童期進(jìn)行AIT可改變其自然病程，避免或減輕不可逆的氣道損傷［5-6］。目前已有多篇文獻(xiàn)報道了常規(guī)免疫治療兒童變應(yīng)性哮喘及鼻炎［7-9］和集群免疫治療應(yīng)用于變應(yīng)性鼻炎的安全性［10-11］，但是在兒童哮喘的應(yīng)用及觀察方面的文獻(xiàn)較少。

向莉等［7］對24例5～12歲患者的藥物治療過程進(jìn)行分析，其中11例進(jìn)行ICS控制治療，13例未進(jìn)行控制治療，在劑量遞增期發(fā)生不良反應(yīng)，其中速發(fā)不良反應(yīng)14例(58.33%，14/24)發(fā)生27例次(7.3%，27/370)，遲發(fā)不良反應(yīng)21例 (87.5%，21/24)發(fā)生38例次(10.27%)。本研究中常規(guī)免疫治療組55例中 9例(16.36%，9/55)發(fā)生 11例次(1.27%，11/867)速發(fā)不良反應(yīng);25例(45.45%，25/55)發(fā)生54例次(6.23%，54/867)遲發(fā)不良反應(yīng)，本研究患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低，可能與本組患者全部經(jīng)ICS應(yīng)用、哮喘達(dá)到控制后才開始治療有關(guān)。

Penas等［12］對200例診斷為哮喘、平均年齡9.3歲的塵螨過敏兒童進(jìn)行皮下集群免疫治療，使用的是PURETHAL Mites(HAL Allergy BV)，在5周內(nèi)經(jīng)過6次注射后達(dá)到維持劑量，SRs的發(fā)生率為4.5%，且均為輕度不良反應(yīng)。本研究集群免疫治療組SRs發(fā)生率為3.02%(13/431)，遠(yuǎn)低于上述研究，可能與集群治療所選擇的免疫制劑及治療方案有關(guān)。

常規(guī)屋塵螨變應(yīng)原皮下免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)的患者起始治療階段是一個劑量累加的過程，需要多次就診，皮下注射次數(shù)多，免疫治療療程長，從而導(dǎo)致患者的依從性差或者因此而不愿意接受免疫治療。集群免疫治療能夠縮短起始階段持續(xù)時間而迅速進(jìn)入劑量維持階段，對于學(xué)齡期的兒童患者顯得尤為重要。本研究中采取的集群SCIT方案可在7周內(nèi)達(dá)到維持劑量階段，常規(guī)免疫起始治療階段需要15周才能達(dá)到維持治療階段，因此集群SCIT方案大大縮短了就診次數(shù)和劑量累加階段的持續(xù)時間，治療期間雖有部分患者發(fā)生不良反應(yīng)，但考慮與患者對變應(yīng)原的敏感性、疫苗的劑量、注射的時機(jī)和方式、患者的病情以及疫苗是否應(yīng)用延遲吸收載體等因素有關(guān)［13］，經(jīng)適當(dāng)處理后均順利達(dá)到維持劑量階段，且與常規(guī)免疫治療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有患者均未發(fā)生休克，無住院事件發(fā)生。

本研究納入的樣本量尚少，進(jìn)一步的研究擬擴(kuò)大樣本量，同時對接受治療的患者臨床癥狀的改善、肺功能的評估等進(jìn)一步進(jìn)行探討，為臨床治療提供更有力的證據(jù)。此外，雖然本研究中未出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但免疫治療過程中這些風(fēng)險仍是存在的，哮喘患兒在給予規(guī)范ICS治療、達(dá)到哮喘控制后再開展免疫治療安全性更好，變應(yīng)原特異性免疫治療必須在具備搶救設(shè)施的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具備專科知識的醫(yī)務(wù)人員實(shí)施。