利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病骨質(zhì)疏松的療效

張志梅，張倩輝，李彩英，齊翠娟，朱亞軍*

(1.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌二科，石家莊 050000；2.河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)一科，石家莊 050000)

2型糖尿病由于胰島素相對缺乏或胰島素抵抗導致血糖升高，對骨形成可產(chǎn)生影響[1-2]。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑，體外研究表明，GLP-1對誘導干細胞向β細胞分化，對β細胞的增殖、抑制β細胞凋亡有作用，增加β細胞的數(shù)量，改善功能，能快速調(diào)節(jié)血糖[3-4]，并對骨代謝指標：Ca、ALP、BMD、PINP和β-CTX等產(chǎn)生影響。本研究旨在探討利拉魯肽聯(lián)合外源性胰島素治療2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者的療效及對糖代謝、骨代謝的影響，為該病的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年8月～2015年8月，隨機選擇在本院診治的2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者106例，男60例，女46例。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各53例。觀察組男31例，女22例，年齡57～80歲，平均病程3～15年；對照組男29例，女24例，年齡56～82歲，平均病程2～15年。2組患者的年齡、性別、病程、平均身高、平均體質(zhì)量、BMI、HbA1c和BMD一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者及家屬知情并簽署同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。

表12組患者的一般資料比較

組別性別女/例男/例年齡/歲平均病程/年平均身高/cm平均體質(zhì)量/kgBMI/kg·cm -2HbA1c/%BMD/g·cm -2觀察組223165.52±3.037.31±1.21162.90±10.6468.42±6.7128.51±3.637.54±0.820.68±0.10對照組242965.05±3.087.49±1.25163.25±10.4268.99±6.4528.76±3.407.60±0.880.67±0.10χ2/t0.1500.7920.7530.2380.4460.2460.1250.082P0.6950.4300.4530.8130.6570.8060.9010.935

1.2標準 納入標準：①按照2013年的《中國2型糖尿病防治指南》的診斷標準確診為2型糖尿病[5]；②按照WHO推薦的骨密度T值的測定指定的診斷標準，骨質(zhì)疏松時T值≤-2.5[6]。排除標準：1型糖尿病者；有肝腎功能損害者；合并有糖尿病急性并發(fā)癥、慢性并發(fā)癥者；妊娠、哺乳者及有精神疾病者；惡性腫瘤者；長期應(yīng)用激素類藥物或者對骨有作用的藥物者；合并其他內(nèi)分泌疾病者。

1.3方法 2組患者均給予常規(guī)治療，包括：糖尿病的飲食、運動指導等。每周口服阿侖膦酸鈉(石藥集團，批號266140201)70 mg、維生素D3注射液(上海通用藥業(yè)股份有限公司，批號H31021404)，肌肉注射，7.5～15 mg，早晚餐前15 min皮下注射門冬胰島素30注射液0.3～0.5 u·kg-1·d-1(丹麥諾和諾德，批號201403027F)?；颊咦孕斜O(jiān)測血糖變化，每日7次，監(jiān)測3餐前、3餐后2 h及睡前血糖，患者根據(jù)血糖變化、醫(yī)師的指導調(diào)整胰島素的注射量。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上皮下注射予利拉魯肽0.6 mg(丹麥諾和諾德，批號CP51998)，每日1次。2組均治療12周。

1.4觀察指標

1.4.1糖代謝指標及BMI 2組患者均在治療前、治療后檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白及BMI?？崭辜安秃? h均使用血糖儀測指尖末梢的血糖。采空腹靜脈血5 mL測定HbA1c。HbA1c測定使用日本Tosoh公司的G7全自動糖化血紅測定儀及試劑。比較治療前和治療后2組患者的BMI變化情況。

1.4.2骨密度及骨代謝指標 檢測治療前后患者的骨密度(DPX-LBMD雙能X線骨密度測定儀，美國LUNARA公司)，所有患者均掃描左側(cè)股骨。治療前后，采空腹靜脈血5 mL，測定(日立7600A-020全自動生化分析儀)鈣(Ca)以及堿性磷酸酶(ALP)。治療前后，采集空腹靜脈血5 mL，測定PINP和β-CTX(酶聯(lián)免疫檢測儀，美國Bio-Rad；β-CTX、PINP試劑盒均由武漢云克隆科技股份有限公司提供)。

1.4.3隨訪骨質(zhì)疏松情況 對2組患者隨訪觀察2年，觀察骨質(zhì)疏松情況，根據(jù)骨密度測定值分為穩(wěn)定(骨密度減少30%～60%)、改善(骨密度減少<30%)和惡化(骨密度減少>60%)[7]，對嚴重骨質(zhì)疏松或發(fā)生骨折患者及時采取有效的治療措施。

1.4.4不良反應(yīng) 治療期間觀察2組患者有無低血糖、惡心、嘔吐和腹瀉等不適癥狀。

2 結(jié)果

2.1糖代謝指標及BMI 治療前2組患者的HbA1c、BMI、FPG及餐后2 h血糖差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組的HbA1c、BMI、FPG及餐后2 h血糖較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組的HbA1c、BMI、FPG及餐后2 h血糖較對照組下降顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2骨密度及骨代謝指標 治療前2組患者的Ca、ALP和BMD差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組患者的Ca、ALP和BMD均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組Ca、ALP和BMD較對照組升高顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.32組患者骨的代謝指標(骨吸收和骨生成情況) 治療前2組患者的PINP和β-CTX差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后2組患者的PINP和β-CTX較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組的PINP較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，β-CTX下降較對照組顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4隨訪骨質(zhì)疏松情況 2年后觀察組的預(yù)后良好率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

2.5不良反應(yīng) 2組患者均未出現(xiàn)低血糖、腹瀉、惡心和嘔吐等不良反應(yīng)。

表2糖代謝指標及BMI

組別HbA1c/%治療前治療后tPBMI/kg·m -2治療前治療后tP血糖水平/mmol·L-1FPG治療前治療后tP餐后2 h治療前治療后tP觀察組7.549±0.8216.683±0.5636.3330.00028.519±3.63926.547±2.5433.2340.0028.784±0.9656.673±0.79812.2730.00014.327±1.2168.674±1.12524.8430.000對照組7.609±0.8817.283±0.4392.4110.01828.961±3.40427.669±3.0912.0460.0438.563±0.9638.132±0.9852.2780.02514.328±0.94713.479±0.8754.7940.000t0.3636.1180.6462.0411.1808.3790.00524.544P0.7180.0000.5200.0440.2410.0000.9960.000

表32組患者的生化指標比較

組別Ca水平/mmol·L-1治療前治療后tPALP水平/U·L-1治療前治療后tPBMD/g·cm -2治療前治療后tP觀察組2.201±0.0792.371±0.07411.4330.00098.217±16.398107.925±18.9752.1340.0350.697±0.1350.773±0.1083.2000.002對照組2.189±0.0812.293±0.0697.1160.00096.011±10.784101.043±13.6312.1080.0370.684±0.1020.719±0.1042.2490.027t0.7725.6120.8182.1440.5592.136P0.4420.0000.4150.0350.5770.035

表42組患者骨吸收和骨生成情況

組別PINP水平g·mL-1治療前治療后tPβ-CTX水平g·mL-1治療前治療后tP觀察組1 326.081±991.3491 020.293±503.0692.0030.049522.099±51.988342.591±70.73114.8870.000對照組1 320.059±959.168753.672±452.8413.8870.000525.451±51.714398.143±52.15812.6180.000t0.0322.8680.3334.602P0.9750.0050.7400.000

表5觀察2組患者的骨質(zhì)疏松情況

Tab.5 Observation of osteoporosis in the 2 groups

組別穩(wěn)定/例(%)改善/例(%)惡化/例(%)預(yù)后良好率/例(%)觀察組31(58.491)19(35.849)3(5.660)50(94.340)對照組25(47.170)9(16.981)19(35.849)34(64.151)χ2/UU=2.260χ2=14.680P0.0280.000

3 討論

2型糖尿病繼發(fā)骨質(zhì)疏松是糖尿病患者較常見的骨骼系統(tǒng)并發(fā)癥之一。研究表明[8-9]，胰島素不足或敏感性降低是糖尿病骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要原因。成骨細胞的表面有胰島素受體，胰島素可直接刺激成骨細胞，使成骨細胞內(nèi)的氨基酸蓄積增加，骨膠原合成，分泌骨基質(zhì)增加，促進骨形成[10-11]。胰島素還可以激活25-羥化酶，使腺苷酸環(huán)化酶與環(huán)磷酸腺苷合成的作用受到抑制，使高血糖對成骨細胞的分化、增殖的毒性作用受到抑制[12-13]。

利拉魯肽是一種GLP-1類似物，GLP-1類似物是進食后通過食物刺激小腸黏膜L細胞分泌的一種激素[14]。利拉魯肽可與胰島β細胞的GLP-1受體結(jié)合起作用。利拉魯肽可使胰島素分泌增加，并降低食欲、抑制胃排空，同時調(diào)節(jié)血糖、血脂，可控制體質(zhì)量。利拉魯肽還可抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，使胰島素、胰高血糖素呈生理穩(wěn)態(tài)。利拉魯肽還對肝糖的輸出起抑制作用，加強外周組織對葡萄糖的利用，提高了胰島素的敏感性[15-16]，在本研究中治療后2組患者的糖代謝、BMI均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義，觀察組較對照組降低顯著，與其他學者的研究結(jié)果一致[17]，可見利拉魯肽聯(lián)合外源性胰島素對2型糖尿病患者的糖代謝改善有較好的療效。

一般認為胰島素是一種有多種生物學效應(yīng)的激素，可調(diào)節(jié)血糖水平和骨形成等，對骨量的維持、防止骨量丟失有較重要的作用。利拉魯肽是一種腸促胰素，有研究表明其與骨代謝有關(guān)[18-19]。Pacheco-Pantoja E L[18]等表明GLP-1R在TE-85和MG-63細胞中表達，對成骨細胞的增殖起促進作用，說明GLP-1可直接對骨細胞起作用，且發(fā)現(xiàn)GLP-1R可能存在于人成骨細胞的前體細胞中。GLP-1可調(diào)節(jié)成骨細胞的活性。PINP以及β-CTX是骨細胞在代謝活動中分泌的。PINP由成骨細胞分泌，是骨形成的標志物之一，其濃度變化可反映Ⅰ型膠原的變化，升高表示Ⅰ型膠原合成的速率加快，骨形成比較活躍。β-CTX是Ⅰ型膠原的分解產(chǎn)物，是骨吸收的特異標志物，β-CTX升高表示骨質(zhì)吸收增加[20]。高血糖可能使成骨細胞在膠原蛋白上的黏附，使成骨細胞發(fā)生障礙，使骨吸收與骨形成不平衡，使 PINP和β-CTX均升高，表現(xiàn)為骨的吸收增加，骨的形成減少。在本研究中2組患者在治療后Ca、ALP和BMD均顯著升高，觀察組較對照組升高顯著，觀察組的PINP較對照組高，說明觀察組患者骨形成活躍程度高于對照組，β-CTX較對照組降低顯著，說明觀察組的骨吸收強度低于對照組，有助于改善骨質(zhì)疏松癥狀。在本研究中，2年后觀察組的預(yù)后良好率顯著高于對照組，且無不良反應(yīng)發(fā)生。其原因可能是，胰島素可使糖尿病患者的胰島功能衰退減慢，外源性的胰島素可使體內(nèi)胰島素保持一定水平，可保護骨代謝，且外源性胰島素進入血液循環(huán)后可分布到全身肝臟、肌肉、腎臟、脂肪組織等，也可直接作用于成骨細胞，促進成骨細胞的增殖。利拉魯肽可更有效的改善胰島功能，即使停止使用外源性胰島素后也能夠維持正常的胰島素水平，減少了復發(fā)的風險。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合外源性胰島素治療2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者的療效較好，能夠有效改善糖代謝、骨代謝，改善預(yù)后，在臨床上可廣泛使用。