何田田，鄧雪梅，謝璐，陳鳳媚

廣東省婦幼保健院中醫(yī)科，廣東 廣州 510010

卵泡發(fā)育不良是導(dǎo)致排卵障礙性不孕的重要原因[1]，主要表現(xiàn)在卵泡晚期，卵泡大小及功能均不能達(dá)到成熟卵泡水平，其結(jié)局為小卵泡排卵或卵泡閉鎖。研究顯示原發(fā)性不孕中，多達(dá)86.17%的患者為小卵泡排卵[2]，隨著生殖醫(yī)學(xué)的發(fā)展，有研究顯示卵泡發(fā)育不良不僅導(dǎo)致不孕，還可導(dǎo)致受孕后流產(chǎn)，自然流產(chǎn)患者中卵泡發(fā)育不良的發(fā)生率為73.2%[3]。西醫(yī)治療主要是通過(guò)藥物促使卵泡發(fā)育成熟，誘發(fā)排卵，但常發(fā)生排卵過(guò)早，與子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)不同步，或發(fā)生卵泡未破裂黃素化綜合征(LUFS)，促排卵藥若使用不當(dāng)還易造成卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)。廣東省婦幼保健院陳鳳媚教授是廣東省名中醫(yī)，在調(diào)經(jīng)助孕方面有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，陳教授認(rèn)為卵泡發(fā)育不良的主要病機(jī)為腎之陰陽(yáng)俱虛或陰陽(yáng)失衡，補(bǔ)腎治療應(yīng)重視腎陰和腎陽(yáng)的平衡，自擬經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎養(yǎng)卵方聯(lián)合督脈灸在臨床上治療卵泡發(fā)育不良而導(dǎo)致不孕的患者，效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年2月—2017年11月廣東省婦幼保健院就診的卵泡發(fā)育不良導(dǎo)致不孕患者50例，隨機(jī)分為2組各25例。治療組平均年齡(31.62±3.70)歲；原發(fā)性不孕者15例，繼發(fā)性不孕者10例；治療前超聲檢測(cè)3個(gè)月經(jīng)周期取每個(gè)周期最大卵泡的平均值為(12.34±2.15)mm。西藥組平均年齡(29.85±3.52)歲；原發(fā)性不孕者13例，繼發(fā)性不孕者12例；治療前平均最大卵泡直徑(13.08±1.76)mm。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照2000年版《婦科疾病診斷治療學(xué)》。同居未避孕2年以上未孕，夫婦性生活正常，配偶生殖功能正常者?？砂橛性陆?jīng)失調(diào)?；A(chǔ)體溫測(cè)定(BBT)呈持續(xù)單相型。B超檢查：于月經(jīng)周期第11天開始，每天1次，B超連續(xù)監(jiān)測(cè)3個(gè)月經(jīng)周期以上卵泡最大直徑≤16 mm或卵泡直徑≤5 mm(卵泡閉鎖)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 有卵巢囊腫、輸卵管阻塞、輸卵管切除、宮腔粘連等生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變者；合并有抗子宮內(nèi)膜抗體、抗精子抗體、抗心磷脂抗體、封閉抗體等免疫異常者；合并有嚴(yán)重肺、心、肝、腎疾病或有精神疾病者；有相關(guān)藥物過(guò)敏史者；中醫(yī)辨證不屬于腎虛證者。

2 治療方法

2.1 治療組 自每個(gè)月經(jīng)周期第5天開始予補(bǔ)腎養(yǎng)卵方，處方：熟地黃20 g，枸杞子、山藥、女貞子、菟絲子、鹿角膠各15 g，覆盆子、淫羊藿、山茱萸、丹參各10 g，砂仁、陳皮各6 g。煎煮內(nèi)服，每天1劑。并在背部督脈予艾箱灸治療，每次30 min，每2天1次。于月經(jīng)第10天開始B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，至卵泡直徑達(dá)18 mm并且B超監(jiān)測(cè)有排卵時(shí)停止治療。若治療持續(xù)20天仍未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡(卵泡直徑≥10 mm)，則停止本周期治療。

2.2 西藥組 于患者月經(jīng)來(lái)潮第3～5天口服克羅米芬(CC)，每天50～100 mg，連服5天；B超監(jiān)測(cè)主卵泡達(dá)15～18 mm時(shí)，以絨促性素(HCG)5 000 μ肌肉注射1次。

2組均連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期，如治療期間確定妊娠(血清HCG陽(yáng)性)則停止治療，觀察至超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)胚芽及心管搏動(dòng)則確定臨床妊娠。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) 卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)：應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀，寬頻、變頻陰道探頭扇型掃描，于月經(jīng)第10天開始，記錄可見(jiàn)卵泡數(shù)目，并取卵泡最大切面的三維徑線的均值為平均卵泡直徑，同時(shí)測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度，卵泡直徑＜15 mm時(shí)隔天監(jiān)測(cè)，最大卵泡直徑≥15 mm時(shí)每天監(jiān)測(cè)，直至出現(xiàn)排卵或黃素化征象。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用(±s)、中位數(shù)描述，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料描述頻數(shù)和構(gòu)成比，2組間比較采用四格表檢驗(yàn)或精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2組排卵及妊娠情況比較 見(jiàn)表1。治療組25例，于治療第2個(gè)周期成功妊娠1例，第3個(gè)周期成功妊娠4例，共完成69個(gè)月經(jīng)周期；西藥組25例，于治療第1個(gè)周期妊娠4例(其中胚胎停育1例)，第2個(gè)周期成功妊娠2例，第3個(gè)周期成功妊娠1例，共完成65個(gè)月經(jīng)周期。治療組排卵率為84.1%，西藥組的排卵率為70.8%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組妊娠率為20.0%，西藥組妊娠率為24.0%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 2組排卵及妊娠情況比較 例(%)

4.2 2組卵泡發(fā)育情況比較 見(jiàn)表2。在2組有排卵的周期中，記錄排卵前最大卵泡的平均直徑，2組均較治療前有升高，治療前后卵泡平均直徑比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)；治療后，治療組與西藥組有排卵周期卵泡平均直徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說(shuō)明治療組和西藥組均能促進(jìn)卵泡發(fā)育，使卵泡直徑增加，2種治療方法對(duì)促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)的療效相當(dāng)。

4.3 2組子宮內(nèi)膜情況比較 見(jiàn)表3。治療組圍排卵期的子宮內(nèi)膜厚度高于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；明顯三線征A型內(nèi)膜的比例治療組為72.5%，西藥組為46.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說(shuō)明治療組圍排卵期的子宮內(nèi)膜厚度高于西藥組，內(nèi)膜形態(tài)優(yōu)于西藥組。

表2 2組卵泡發(fā)育情況比較

表3 2組子宮內(nèi)膜情況比較

5 討論

隨著生殖醫(yī)學(xué)的發(fā)展，近年來(lái)對(duì)于卵泡發(fā)育的過(guò)程有了進(jìn)一步的了解，卵泡的發(fā)育成熟及排出受下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)控。一般認(rèn)為，從竇前卵泡發(fā)育至成熟卵泡需要85天左右[4]，正常的成熟卵泡直徑可達(dá)20 mm左右，而卵巢、子宮內(nèi)膜、激素水平則同步發(fā)生周期性變化。到卵泡成熟時(shí)雌二醇分泌達(dá)峰值，受血中雌激素的作用，子宮內(nèi)膜不斷增厚，并呈“三線”型[5]。由高水平的雌激素對(duì)下丘腦-垂體產(chǎn)生正反饋誘發(fā)黃體生成素(LH)峰，LH峰誘發(fā)成熟卵泡破裂，卵母細(xì)胞排出稱為排卵。卵泡正常發(fā)育及排卵是正常月經(jīng)及妊娠的基礎(chǔ)。

卵泡發(fā)育不良是指在卵泡晚期，卵泡形態(tài)和功能上不能達(dá)到成熟卵泡水平，分泌雌激素不足。超聲下表現(xiàn)為卵泡生長(zhǎng)速度緩慢，或是生長(zhǎng)速度正常，但生長(zhǎng)至一定水平時(shí)則不再生長(zhǎng)，最終結(jié)局為小卵泡排卵、未成熟卵泡黃素化、卵泡閉鎖[6]。卵泡發(fā)育不良是導(dǎo)致不孕和自然流產(chǎn)的重要原因，西醫(yī)治療主要是通過(guò)藥物使卵泡發(fā)育成熟，誘發(fā)排卵，臨床上常采用CC/HCG聯(lián)合促排卵。但CC有抗雌激素作用，導(dǎo)致雖然有優(yōu)勢(shì)卵泡，但子宮內(nèi)膜形態(tài)厚度欠佳，并能使宮頸黏液變稠不利于受孕[4]。雖然現(xiàn)在關(guān)于促排卵藥物研究的不斷進(jìn)展和完善，一些效果較佳的藥物能防止早排卵或黃素化，抑制OHSS，如卵泡刺激素(FSH)、促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑、GnRH拮抗劑等，但這些藥物大多價(jià)格昂貴，不良反應(yīng)較多。

《素問(wèn)·上古天真論》有“腎氣盛，天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”之說(shuō)，腎藏精，主生殖，精血同源而互生，中醫(yī)認(rèn)為卵泡的發(fā)育需要腎陰滋養(yǎng)，卵子的排出需要腎陽(yáng)鼓舞，陰陽(yáng)兩虛是導(dǎo)致卵泡發(fā)育和排卵障礙的原因。中醫(yī)治療總以補(bǔ)腎為大法，在這個(gè)基礎(chǔ)上，根據(jù)月經(jīng)周期的特點(diǎn)，序貫調(diào)周，通調(diào)氣血、沖任，目的是使卵泡充分發(fā)育成熟并排出卵子。歷代醫(yī)家多以補(bǔ)腎陰腎陽(yáng)、調(diào)理沖任氣血為主，夏桂成[7]用歸芍地黃湯補(bǔ)腎養(yǎng)陰，促進(jìn)精卵的發(fā)育成熟。張曉春[8]認(rèn)為在補(bǔ)腎同時(shí)應(yīng)施于疏肝解郁，扶陽(yáng)化氣，活血通滯，常以四逆散加減在經(jīng)間期給藥。吳克明[9]在治療卵泡發(fā)育障礙時(shí)以補(bǔ)腎調(diào)肝、填精養(yǎng)血為主，用蓯蓉菟絲子丸合歸腎丸加減治療。羅凌[10]采用補(bǔ)腎調(diào)沖方治療排卵障礙性不孕，結(jié)果顯示此方有促卵泡發(fā)育，健內(nèi)膜的作用。

陳鳳媚教授在臨床上治療卵泡發(fā)育不良的理論來(lái)源于張景岳的補(bǔ)腎理論，補(bǔ)腎之要，在于平調(diào)腎中陰陽(yáng)，而平調(diào)之要，在于“陰中求陽(yáng)，陽(yáng)中求陰”。提出在卵泡期著重補(bǔ)腎陰為卵泡發(fā)育提供物質(zhì)基礎(chǔ)，補(bǔ)腎陽(yáng)則能在優(yōu)勢(shì)卵泡出現(xiàn)后起到鼓舞作用，促使卵泡成熟并排卵，自擬的補(bǔ)腎養(yǎng)卵方由經(jīng)典方左歸丸化裁演變，以熟地黃、枸杞子、山藥、女貞子、山茱萸滋腎陰、健脾氣、養(yǎng)肝陰，以菟絲子、鹿角膠、淫羊藿補(bǔ)腎陽(yáng)，覆盆子益腎固精，而南方地處潮濕，滋膩易導(dǎo)致氣機(jī)阻滯，溫燥易導(dǎo)致濕邪化熱，加之患者在經(jīng)歷頻繁就診檢查后易緊張焦慮導(dǎo)致氣血不通，佐以丹參清熱活血，陳皮、砂仁行氣祛濕。全方以滋補(bǔ)腎陰為主，以期濡養(yǎng)精卵，兼以溫補(bǔ)腎陽(yáng)，通調(diào)氣血，促使卵泡成熟，氤氳應(yīng)時(shí)而至，補(bǔ)腎的同時(shí)健脾氣養(yǎng)肝血，促進(jìn)子宮內(nèi)膜同步生長(zhǎng)。

腎陽(yáng)不足無(wú)力鼓動(dòng)氣血，是造成卵泡不能發(fā)育成熟和排卵的原因，因此，陳教授主張?jiān)谥兴幓A(chǔ)上配合督脈灸治療卵泡發(fā)育不良。督脈為“陽(yáng)脈之?！?，溫灸督脈可以溫補(bǔ)腎陽(yáng)，而且督脈與沖任二脈同起于胞宮，沖任相資，胞宮氣血暢達(dá)，全賴督陽(yáng)推動(dòng)，督脈與沖任帶脈共同主司女子的孕育功能。因此，督脈失調(diào)，容易造成陽(yáng)氣不足，腎陽(yáng)虧虛，精卵無(wú)力排出。督脈灸療法將經(jīng)絡(luò)、藥物、艾灸等多種治療優(yōu)勢(shì)結(jié)合，通過(guò)激發(fā)協(xié)調(diào)諸經(jīng)，發(fā)揮平衡陰陽(yáng)、抵御病邪、調(diào)整虛實(shí)的作用[11]。本研究中的督脈灸，將藥艾條點(diǎn)燃后放置于特制的督脈灸箱中，治療部位涵蓋大椎至長(zhǎng)強(qiáng)的整個(gè)脊柱、夾脊穴、背俞穴，不僅溫養(yǎng)腎陽(yáng)，還可溫經(jīng)活絡(luò)，溫煦全身臟腑，調(diào)暢氣機(jī)，促進(jìn)子宮卵巢的血液循環(huán)，有助于卵泡和內(nèi)膜的同步生長(zhǎng)發(fā)育。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)腎養(yǎng)卵方聯(lián)合督脈灸治療能促使卵泡發(fā)育成熟，順利排出卵子，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的周期性轉(zhuǎn)化。此療法排卵率高于CC/HCG，雖妊娠率相當(dāng)，但觀察到，西藥組在治療的第1個(gè)周期妊娠例數(shù)最多，之后逐漸下降，而治療組第1個(gè)周期無(wú)妊娠，第3個(gè)治療周期妊娠例數(shù)最多，從竇前卵泡發(fā)育至成熟卵泡需要3個(gè)月時(shí)間，考慮中醫(yī)治療能從根本上改善卵巢功能，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，適時(shí)排卵，提高妊娠率，后續(xù)可加大樣本量和延長(zhǎng)治療周期來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。補(bǔ)腎養(yǎng)卵方為名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方，督脈灸簡(jiǎn)便、易行、舒適，易為患者接受，這種灸藥結(jié)合的方法值得在臨床上進(jìn)一步推廣。