4-芳硫基吡喃酮類(lèi)化合物的合成研究

張 金，莊瑜瑜，馬養(yǎng)民，鄒坤岐，王敏祺

(1.陜西科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，陜西 西安 710021；2.陜西科技大學(xué) 陜西省輕化工助劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710021)

0 引言

吡喃酮是一類(lèi)重要的六元含氧芳香雜環(huán)化合物，具有抗凝血、抗菌、抗炎、抗艾滋病毒(HIV)及增強(qiáng)免疫、抗氧化、清除體內(nèi)過(guò)多的氧自由基并保護(hù)肝細(xì)胞等多種生物活性[1-3]，因此具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，主要原因是它能夠抑制鈉、鈣等離子的通道，從而控制細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣的濃度，調(diào)節(jié)粘附分子，細(xì)胞因子和酶蛋白在人體內(nèi)的表達(dá)，與DNA結(jié)合從而抑制DNA的合成，防止脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，去除氧自由基.同時(shí)，其分子內(nèi)含有C=C雙鍵、C=O雙鍵，使得該類(lèi)化合物具有很強(qiáng)的光學(xué)性能，可以廣泛應(yīng)用于熒光探針，熒光增白劑，激光染料及非線(xiàn)性光學(xué)材料等方面[4-6].

近年來(lái)，為了提高吡喃酮的應(yīng)用范圍和價(jià)值，化學(xué)工作者對(duì)吡喃酮進(jìn)行多種官能團(tuán)修飾.包括硝化[7]、鹵化[8]、芳甲酰化[9]、磺酰化[10]、烷基化[11]和芳硫基化[12]等.其中吡喃酮化合物經(jīng)過(guò)芳硫基化后，生物活性及光學(xué)性能都有明顯的提高，因此開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)潔、高效合成芳硫基吡喃酮類(lèi)化合物的方法是十分必要的.

通過(guò)碳氧鍵斷裂對(duì)化合物進(jìn)行修飾是當(dāng)前研究的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)之一.其中，利用過(guò)渡金屬催化進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)報(bào)道較多，如釕、鎳、鈀等金屬.2008年，Ackermann等[13]提出了一種在釕催化條件下，對(duì)甲基苯磺酰氯為磺?；噭?、碳酸鉀為堿，苯酚和苯在高溫下反應(yīng)生成聯(lián)苯化合物的方法，如圖1 (a)所示；2014年，Chen等[14]采用在磷酸鉀的1,4二氧六環(huán)溶液中，苯酚的惰性碳氧鍵經(jīng)過(guò)鎳催化活化后與苯硼酸偶聯(lián)生成聯(lián)苯化合物，如圖1(b)所示；2015年，Dikova等[15]利用催化劑二氯化鈀將1,3-二羰基化合物的碳氧鍵活化后與苯硼酸反應(yīng)，生成烯酮類(lèi)化合物，如圖1 (c)所示.該類(lèi)反應(yīng)具有條件苛刻，底物范圍窄，反應(yīng)收率低等缺點(diǎn)，其中過(guò)渡金屬催化劑的成本、毒性和對(duì)環(huán)境的影響等因素嚴(yán)重阻礙了金屬催化的發(fā)展、應(yīng)用和規(guī)?；a(chǎn).因此探究出一種無(wú)需過(guò)渡金屬催化，使吡喃酮得到修飾的高效方法是非常重要的，特別是底物適用性強(qiáng)，試劑成本低，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便的合成過(guò)程.

基于前期本課題組關(guān)于含硫雜環(huán)化合物的合成研究[16,17]，提出了一種以4-羥基吡喃酮和苯硫酚為底物，三乙胺為堿，在二氯甲烷溶劑中25 ℃反應(yīng)6小時(shí)，合成4-芳硫基吡喃酮類(lèi)化合物簡(jiǎn)單高效的方法，如圖1(d)所示.

(a)釕催化碳氧鍵斷裂

(b)鎳催化碳氧鍵斷裂

(c)鈀催化碳氧鍵斷裂

(d)本文所用方法圖1 通過(guò)碳氧鍵斷裂合成化合物

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

(1)主要試劑：6-甲基-4-羥基吡喃酮，薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司；4-羥基香豆素，薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司；4-甲基苯磺酰氯，薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司；取代苯硫酚，薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司；二氯甲烷，天津市河?xùn)|區(qū)紅巖試劑廠(chǎng)，以上試劑均為分析純.

(2)主要儀器：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮科技有限公司；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；AVANCE III 400 MHz 核磁共振儀(TMS內(nèi)標(biāo))、Impact HDQ-TOF高分辨質(zhì)譜儀、Bruker Smart APEX-II CCD X-射線(xiàn)單晶衍射儀，德國(guó) Bruker公司.

1.2 4-芳硫基吡喃酮合成與表征

以合成6-甲基-4-(4-甲基苯硫基)-2H-吡喃-2-酮為例，向50 mL的圓底燒瓶依次加入6-甲基-4-羥基吡喃酮(10.0 mmol)，對(duì)甲苯磺酰氯(10.4 mmol)，三乙胺(11.0 mmol)，二氯甲烷(30 mL)，室溫?cái)嚢?，薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完成，向混合溶液中加入4-甲基苯硫酚(12.0 mmol)，TLC監(jiān)測(cè)直至原料消失，停止反應(yīng).利用柱層析(乙酸乙酯和石油醚不同梯度洗脫)對(duì)產(chǎn)物分離純化，粗品進(jìn)一步重結(jié)晶得到純凈的化合物.

6-甲基-4-(4-甲基苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3a)：白色晶體，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.41(d,J=8.1 Hz,2H),7.28(d,J=8.0 Hz,2H),5.87(s,1H),5.45(s,1H),2.42(s,3H),2.21(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：164.2,162.4,159.6,155.4,136.7,126.2,120.8,120.2,111.7,103.7,96.0,21.8,20.5;HRMS calcd for：C13H12O2S [M+H]+=233.063 1,found=233.062 9.

6-甲基-4-(4-甲氧基苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3b)：白色晶體，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.45(d,J=6.7 Hz,2H),6.99(d,J=8.8 Hz,2H),5.86(s,1H),5.42(s,1H),3.87(s,3H),2.21(s,3H),13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：164.0,161.7,159.6,159.2,156.1,121.5,115.9,113.0,103.8,96.8,95.9,55.8,20.5;HRMS calcd for：C13H12O3S [M+H]+=249.050 8,found=249.050 2.

6-甲基-4-(4-氟苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3c)：白色晶體，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.34-7.18(m,4H) 5.87(s,1H),5.60(s,1H),2.19(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：165.5,162.6,160.8,160.6(d,JC-F=246.2 Hz)148.8(d,JC-F=3.3 Hz),122.6(d,JC-F=9.5 Hz),117.2(d,JC-F=24.0 Hz),97.5,91.1,20.4;HRMS calcd for：C12H9FO2S [M+H]+=237.038 0,found=237.037 5.

6-甲基-4-(4-氯苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3d)：白色粉末，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.45-7.36(m,2H),7.07-7.02(m,2H),5.82(s,1H),5.61(s,1H),2.18(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：162.5,160.7,151.4,132.0,130.4,122.2,97.4,91.4,20.0;HRMS calcd for：C12H9O2S [M+H]+=253.008 5,found=253.008 2.

6-甲基-4-(4-溴苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3e)：白色晶體，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.48-7.42(m,2H),7.11-7.07(m,2H),5.75(s,1H),5.64(s,1H),2.17(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：161.2,160.3,152.4,133.4,130.5,123.2,98.4,92.4,20.8;HRMS calcd for：C12H9BrO2S [M+H]+=296.957 9,found=296.957 4.

6-甲基-4-(2-氟苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3f)：白色晶體，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.47(m,2H),7.20(m,2H),5.87(s,1H),5.39(s,1H),2.12(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：165.2,162.5,160.8,154.0(d,JC-F=251.0 Hz),140.1(d,JC-F=12.3 Hz),128.0(d,JC-F=7.6 Hz),125.3(d,JC-F=4.2 Hz),123.3,117.6(d,JC-F=18.3 Hz),96.7,90.6,20.0;HRMS calcd for：C12H9FO2S [M+H]+=237.038 0,found=237.037 4.

6-甲基-4-(2-氯苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3g)：白色晶體，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.36-7.18(m,4H)5.78(s,1H),5.59(s,1H),2.18(s,3H);13C-NMR(101 MHz，CDCl3)δ：160.7,153.2,152.5,151.4,145.1,132.0,130.4,127.3,122.2,97.4,91.4,20.0;HRMS calcd for：C12H9ClO2S [M+H]+=253.008 5,found=253.008 2.

6-甲基-4-(2-溴苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3h)：白色晶體，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.39-7.35(m,4H),5.83(s,1H),5.56(s,1H),2.23(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：163.25,159.57,152.37,150.56,136.93,133.76,128.32,127.85,120.96,116.25,114.82,98.79,21.4;HRMS calcd for：C12H9BrO2S [M+H]+=296.957 9,found=296.957 4.

4-(4-甲氧基苯硫基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3i)：白色晶體，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.87(d,J=8.0 Hz,1H),7.59(t,J=7.8 Hz,1H),7.51(d,J=8.8 Hz,2H),7.35(t,J=8.8 Hz,2H),7.05(d,J=8.8 Hz,2H),5.63(s,1H),3.87(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：160.2,157.9,153.3,150.8,150.5,136.9,132.8,125.0,116.2,113.1,103.1,101.5,55.4;HRMS calcd for：C16H12O3S [M+H]+=285.058 0,found=285.057 5.

4-(4-氟苯硫基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3j)：白色晶體，1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(dd,J=12.4 ,5.3 Hz,1H),7.55(q,J=8.4 Hz,4H),7.43-7.36(m,2H),5.76(s,1H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：163.6(d,JC-F=249.2 Hz),160.4(d,JC-F=2.3 Hz),157.8,155.6(d,JC-F=14.3 Hz),132.0,153.5,124.8,122.4(d,JC-F= 10.0 Hz),121.7,119.7(d,JC-F=2.3 Hz),117.5,113.5(d,JC-F=25.0 Hz),112.5,105.7,100.0(d,JC-F=26.5 Hz);HRMS calcd for：C15H9FO2S [M+H]+=273.038 0,found=273.037 6.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

為了得到最佳反應(yīng)條件，首先選用6-甲基-4-羥基吡喃酮和4-甲基苯硫酚為模型反應(yīng)進(jìn)行探索，主要考察不同溶劑、添加堿、反應(yīng)時(shí)間對(duì)該反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示.

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

首先選擇極性質(zhì)子溶劑乙醇作為溶劑，產(chǎn)物收率僅有5%(序號(hào)1)，之后嘗試乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，乙酸乙酯(EtOAc)和二氯甲烷(DCM)溶劑進(jìn)行反應(yīng)(序號(hào)2～5)，其中在二氯甲烷中，產(chǎn)物收率達(dá)到45%，主要原因是反應(yīng)底物在二氯甲烷中溶解性比較好，使得反應(yīng)順利進(jìn)行；以二氯甲烷為溶劑，進(jìn)一步考察添加堿，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)加入無(wú)機(jī)堿K2CO3和有機(jī)強(qiáng)堿1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)時(shí)，反應(yīng)結(jié)果不理想，而N，N-二異丙基乙胺(i-Pr2EtN)和三乙胺(Et3N)對(duì)反應(yīng)的促進(jìn)作用較好(序號(hào)5-8)，這主要由于無(wú)機(jī)堿在有機(jī)溶劑中溶解性較差，有機(jī)堿的溶解度較好且堿性較為合適，因此選擇更為廉價(jià)Et3N作為反應(yīng)的添加堿；隨后，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響.在相同條件下，反應(yīng)時(shí)間從3小時(shí)依次增加到6小時(shí)、9小時(shí)(序號(hào)8～10).實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)攪拌3小時(shí)，通過(guò)薄層色譜分析發(fā)現(xiàn)原料沒(méi)有消耗完全，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間增加到9小時(shí)，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，所得目標(biāo)產(chǎn)物較少，所以6小時(shí)為最佳反應(yīng)時(shí)間，得到85%的6-甲基-4-(4-甲基苯硫基)吡喃酮；當(dāng)反應(yīng)體系不加堿時(shí)，收率明顯下降(序號(hào)11)，說(shuō)明添加堿對(duì)反應(yīng)起著不可或缺的作用.將反應(yīng)溫度升至35 ℃，反應(yīng)產(chǎn)率并無(wú)大幅度增加(序號(hào)12).

綜上所述，確定最佳反應(yīng)條件是以三乙胺為堿，二氯甲烷為溶劑，在25 ℃下反應(yīng)6小時(shí).

2.2 底物范圍研究

在最佳條件基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步考察反應(yīng)底物的適用范圍，選擇以4-羥基吡喃酮與含有不同取代基的苯硫酚進(jìn)行反應(yīng)，以中等優(yōu)良的收率合成了10種4-芳硫基吡喃酮類(lèi)化合物3a～3j，如表2所示.

表2 底物范圍

當(dāng)苯硫酚的4位分別引入給電子基團(tuán)(-Me，-OMe)和吸電子基團(tuán)(-F，-Cl，-Br)時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，連有給電子基團(tuán)比吸電子基團(tuán)能獲得更高的收率(3a～3e)，說(shuō)明反應(yīng)受電子效應(yīng)的影響.同時(shí)，在苯硫酚的2號(hào)位分別引入氟、氯、溴基團(tuán)(3f～3h)，與4號(hào)位相比，收率有所下降，這可能是空間位阻的原因.進(jìn)一步考察反應(yīng)底物的適用性，以4-羥基香豆素與苯硫酚反應(yīng)，均獲得高收率產(chǎn)物(3i～3j).結(jié)果表明，在一定反應(yīng)條件下，反應(yīng)底物具有較好的普適性.

2.3 機(jī)理猜想

在反應(yīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基礎(chǔ)上[18,19]，提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理，如圖2所示.6-甲基-4-羥基吡喃酮在三乙胺的作用下，脫去質(zhì)子，之后與對(duì)甲基苯磺酰氯形成中間體6-甲基-4-對(duì)甲苯磺酰吡喃酮酯(經(jīng)過(guò)分離提純，利用X-射線(xiàn)單晶衍射對(duì)其結(jié)構(gòu)表征，其結(jié)構(gòu)如圖3所示)，進(jìn)而與硫酚反應(yīng)生成4-芳硫基吡喃酮.猜測(cè)反應(yīng)過(guò)程中硫酚對(duì)α,β的共軛體系進(jìn)行1,4-共軛加成后，之后發(fā)生1,4-消除反應(yīng)，最終得到4-芳硫基吡喃酮類(lèi)衍生物.

圖2 可能的反應(yīng)機(jī)理

圖3 中間體6-甲基-4-對(duì)甲苯磺酰吡喃酮酯結(jié)構(gòu)圖

3 結(jié)論

本文發(fā)展了一種操作簡(jiǎn)單，原子利用率高的合成4-芳硫基吡喃酮類(lèi)衍生物的方法.研究結(jié)果表明，通過(guò)以廉價(jià)的4-羥基吡喃酮和苯硫酚為反應(yīng)原料，三乙胺作為堿，在二氯甲烷溶劑中，25 ℃下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，經(jīng)過(guò)碳氧鍵斷裂，以65%～88%的收率獲得一系列4-芳硫基吡喃酮類(lèi)化合物.該方法具有廣泛的底物適用性、較高的原子經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)點(diǎn)，為高效合成含有芳硫基雜環(huán)類(lèi)化合物提供一條新的途徑.