陳倩倩，祝美華，劉正平，張菊紅，李尚賓，李大偉, **

（1. 山東省藥學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250101；2. 山東福瑞達(dá)醫(yī)藥集團(tuán)有限公司 山東省黏膜與皮膚給藥技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250101）

鹽酸布替萘芬（butenafine hydrochloride）系苯甲胺類廣譜抗真菌藥，一方面能抑制角鯊烯環(huán)氧化酶活性，使真菌細(xì)胞內(nèi)角鯊烯堆積，造成細(xì)胞毒性，另一方面通過(guò)抑制角鯊烯環(huán)氧化的作用阻斷真菌細(xì)胞膜必要成分──麥角固醇的生物合成，從而達(dá)到殺菌抑菌的目的，具有作用強(qiáng)、療效高，安全、無(wú)刺激性、抗菌譜廣等特點(diǎn)。臨床上其外用制劑主要用于治療手、足癬，體、股癬和花斑癬等皮膚感染[1-4]。相對(duì)于傳統(tǒng)的乳膏劑，凝膠劑具有一定的流動(dòng)性和黏附性，更利于患者使用。本研究采用馬爾文旋轉(zhuǎn)流變儀，對(duì)鹽酸布替萘芬凝膠流變特性進(jìn)行了全面研究。

1 儀器與試藥

鹽酸布替萘芬凝膠（山東博士倫福瑞達(dá)，批號(hào)：160211033）；Kinexus 旋轉(zhuǎn)流變儀（英國(guó)馬爾文公司）。

2 方法

2.1 穩(wěn)態(tài)剪切實(shí)驗(yàn)

采用Kinexus旋轉(zhuǎn)流變儀，20±0.1 ℃，剪切速率0.001～1000 s-1，對(duì)鹽酸布替萘芬凝膠進(jìn)行黏度掃描。

2.2 動(dòng)態(tài)振蕩實(shí)驗(yàn)

采用振蕩剪切模式測(cè)定鹽酸布替萘芬凝膠的黏彈性。首先固定剪切頻率為1 Hz，在0.1～100 Pa范圍內(nèi)進(jìn)行剪切應(yīng)力掃描。然后固定剪切應(yīng)力為1 Pa，在0.01～100 Hz范圍內(nèi)進(jìn)行振蕩頻率掃描，溫度20±0.1 ℃。

2.3 觸變性

20±0.1 ℃下經(jīng)以下程序觀察其觸變性：第1段，0～120 s內(nèi)，剪切速率0.1 s-1，每隔5 s記錄1次黏度值；第2段，120～240 s內(nèi)，剪切速率100 s-1，每隔5 s記錄1次黏度值；第3段：240～540 s內(nèi)，剪切速率0.1 s-1，每隔10 s記錄1次黏度值。

3 結(jié)果

3.1 穩(wěn)態(tài)剪切試驗(yàn)

剪切速率0.001～1000 s-1范圍內(nèi)，鹽酸布替萘芬凝膠的黏度掃描曲線見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，鹽酸布替萘芬凝膠的黏度隨剪切速率的增加而降低，下降速度較迅速，呈剪切變稀的現(xiàn)象，為假塑性流體。

圖1 鹽酸布替萘芬凝膠剪切黏度與剪切速率曲線

3.2 動(dòng)態(tài)振蕩實(shí)驗(yàn)

3.2.1 應(yīng)力掃描 鹽酸布替萘芬凝膠的動(dòng)態(tài)應(yīng)力掃描曲線見(jiàn)圖2。剪切應(yīng)力在0.1～10 Pa范圍內(nèi)，彈性模量G’、黏性模量G’的曲線平穩(wěn)，為線性黏彈區(qū)。在線性黏彈區(qū)鹽酸布替萘芬凝膠的G’大于G’，說(shuō)明凝膠的彈性占主導(dǎo)地位。G’與G’交叉后均減小，且G’的下降速度要快于G’，說(shuō)明凝膠性質(zhì)由彈性主導(dǎo)作用轉(zhuǎn)變?yōu)轲ば灾鲗?dǎo)。這是因?yàn)殡S著應(yīng)力增大，凝膠體系網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)被破壞，引起彈性效應(yīng)減弱。

圖2 鹽酸布替萘芬凝膠的動(dòng)態(tài)應(yīng)力掃描曲線

圖3 鹽酸布替萘芬凝膠的動(dòng)態(tài)頻率掃描曲線

3.2.2 頻率掃描 鹽酸布替萘芬凝膠的動(dòng)態(tài)頻率掃描曲線見(jiàn)圖3。由圖3可見(jiàn)，剪切頻率在0.01～10 Hz范圍內(nèi)，凝膠的黏性模量G’’隨著剪切頻率的增加而增加，彈性模量G’ 隨剪切頻率的增加基本保持不變。隨著剪切頻率的增加，鹽酸布替萘芬凝膠的G’始終大于G’’，無(wú)論在低頻區(qū)還是在高頻區(qū)，凝膠體系彈性均大于黏性，彈性效應(yīng)占主導(dǎo)地位。但隨著頻率進(jìn)一步增大，振動(dòng)破壞了凝膠分子中的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，彈性效應(yīng)減弱，黏性效應(yīng)逐漸增強(qiáng)。

3.3 觸變性

鹽酸布替萘芬凝膠觸變性測(cè)定曲線見(jiàn)圖4。剪切速率從0.1 s-1迅速升至100 s-1時(shí)，樣品的黏度迅速降低，而剪切速率從100 s-1迅速降低至0.1 s-1時(shí)，黏度迅速回升，觸變恢復(fù)時(shí)間約為20 s，觸變性較小。

圖4 剪切黏度與時(shí)間的關(guān)系

4 討論

4.1 鹽酸布替萘芬凝膠的黏度隨剪切速率的增加而降低，為假塑性流體，在低剪切速率時(shí)的高黏度有助于保持凝膠的均勻性，有利于其在貯藏狀態(tài)下的穩(wěn)定性。在高剪切速率作用下，黏度降低有利于其在使用時(shí)的涂布與鋪展，提高患者使用舒適性。

4.2 鹽酸布替萘芬凝膠具有黏彈性特征，在線性黏彈區(qū)內(nèi)，其彈性模量和黏性模量隨剪切應(yīng)力的增加基本保持不變，超出線性黏彈區(qū)后，隨剪切應(yīng)力的增加均減小，凝膠性質(zhì)逐漸接近黏性流體。

4.3 觸變性研究結(jié)果表明，鹽酸布替萘芬凝膠的觸變恢復(fù)時(shí)間約為20 s，觸變性較小。觸變性是指體系在攪動(dòng)或其他機(jī)械作用下，其黏度或剪切應(yīng)力隨時(shí)間變化的一種流變現(xiàn)象[5-6]。受到剪切作用時(shí)，凝膠基質(zhì)黏度下降發(fā)生軟化。剪切作用停止后，黏度會(huì)逐步恢復(fù)。所以黏度恢復(fù)是一個(gè)緩慢的過(guò)程，重新形成的骨架也與原來(lái)的有所差別。反應(yīng)在流變模型中表現(xiàn)為剪切率上升和下降的過(guò)程，黏度的恢復(fù)具有時(shí)間滯后性[7-8]。本品觸變性較小，說(shuō)明在低速率連續(xù)剪切的情況下凝膠流體特性未發(fā)生較大變化，而經(jīng)高剪切速率涂布之后，在較短的時(shí)間內(nèi)即可恢復(fù)，黏度迅速升高，有利于凝膠固定于患者體表，不易流失、脫落。