謝福晨，陳學(xué)棟，郭桂軍

（1. 浙江省麗水市人民醫(yī)院 泌尿外科，浙江 麗水 323000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，江西 贛州 341000）

轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)高度惡性腫瘤之一，患者5年生存率＜10%[1]。據(jù)報道，分子靶向藥物治療可顯著改善高危轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后，并降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[2-5]。多項(xiàng)臨床研究表明,對多種藥物治療無效的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，阿西替尼有較好的療效[3-4]。目前臨床上對阿西替尼用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的報道較少。本研究主要針對其輔助腎部分切除術(shù)進(jìn)行臨床研究，探究其臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年1月浙江省麗水市人民醫(yī)院和贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次確診的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者。②未接受過相關(guān)藥物、手術(shù)治療。③無阿西替尼過敏癥狀。④美國東部腫瘤協(xié)助組（ECOG）評分0～3分。⑤患者及其家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病史等而無法配合治療。②嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病而無法耐受手術(shù)治療。根據(jù)所用藥物的不同分為對照組和觀察組，對照組使用舒尼替尼（H20130258，美國輝瑞公司），觀察組使用阿西替尼（H20150221，美國輝瑞公司），每組60例。其中，對照組男性37例，女性23例；平均年齡（59.1±7.59）歲。觀察組男性36例，女性24例；平均年齡（61.1±6.59）歲。所有患者伴器官或組織局部轉(zhuǎn)移，無重要臟器功能不全。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組口服舒尼替尼50 mg/次，1次/d，服藥4周，停藥2周；觀察組口服阿西替尼5 mg/次，2次/d，服藥間隔時間12 h。根據(jù)患者不良反應(yīng)情況調(diào)整用藥，隨訪過程中若出現(xiàn)嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)（≥3級）可適當(dāng)調(diào)整劑量或者暫時停藥。治療持續(xù)至手術(shù)前或疾病進(jìn)展。每3周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)，評價血液學(xué)和不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度根據(jù)通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)不良事件（CTCAE）進(jìn)行分級。兩組患者由本科經(jīng)驗(yàn)豐富的同一名醫(yī)師完成腎保留切除術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 服藥后每個治療周期（6周）復(fù)查腎臟CT或MRI評價腎臟腫瘤最大徑的變化，依照實(shí)體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行評估[2]。①完全緩解（complete response, CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，維持≥4周。②部分緩解（partial response, PR）：靶病灶最大直徑之和減少≥30%，維持≥4周。③病情穩(wěn)定（stable disease, SD）：靶病灶最大直徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD標(biāo)準(zhǔn)。④疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）：靶病灶最大直徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（observe the objective remission rate,ORR）=（CR+PR）/總例數(shù) ×100%，疾病控制率（disease control rate, DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo) 于治療前1周及術(shù)后2周采集患者外周血，采用流式細(xì)胞儀檢測其中T淋巴細(xì)胞CD3、CD4、CD8和HLA-DR的陽性率，了解治療前后機(jī)體免疫水平[6]。

1.3.3 生活質(zhì)量 采用Karnofsky（KPS）評分評估治療前，以及治療后1、3、6和12個月患者的生活質(zhì)量。滿分為100分，得分越高表明健康狀況越好，且治療后較治療前提高＞20分表明有效[7]。

1.3.4 無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和總中位生存期（and overall survival, OS） 參考文獻(xiàn)[8]，比較兩組患者的PFS和OS。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效評估

所有患者治療時間＞1個周期，于1個周期后進(jìn)行評估。對照組CR 10例，PR 20例，SD 22例，PD 8例；觀察組CR 20例，PR 26例，SD 12例，PD 2例。對照組ORR為50.0%，觀察組為76.7%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。對照組DCR為90.0%，觀察組為96.7%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較 （n =60）

2.2 兩組患者免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)評估

對照組與觀察組治療前后的CD4+、CD8+和CD3+差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。對照組與觀察組治療前后的HLA-DR+差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。

表2 兩組患者治療前后外周血T細(xì)胞表型變化（n =60，±s）

表2 兩組患者治療前后外周血T細(xì)胞表型變化（n =60，±s）

組別 CD4+ CD8+ CD3+ HLA-DR+對照組治療前 30.1±8.2 27.9±8.8 60.9±8.7 10.6±9.1治療后 41.6±8.9 32.4±5.1 63.3±8.9 9.4±6.5差值 11.5±8.1 4.5±5.2 2.4±8.0 -0.8±8.4觀察組治療前 30.2±8.5 28.0±8.7 60.8±8.6 10.8±9.2治療后 45.1±9.9 35.6±8.9 67.5±9.2 9.3±6.6差值 14.9±8.1 7.6±7.6 6.7±7.6 -0.5±7.8 t值 2.056 2.252 2.714 0.183 P值 0.044 0.028 0.008 0.856

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評估

對照組和觀察組治療前，以及治療后1、3、6和12個月KPS評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時間點(diǎn)的KPS評分有差別（F=954.920，P=0.000）；②對照組與觀察組的KPS評分有差別（F=452.718，P=0.000），觀察組較對照組KPS評分高，生活質(zhì)量較好；③兩組KPS評分變化趨勢有差別（F=92.625，P=0.000）。見表3和附圖。

表3 兩組患者各時間點(diǎn)的KPS評分比較 （n =60，±s）

表3 兩組患者各時間點(diǎn)的KPS評分比較 （n =60，±s）

組別 治療前 治療后1個月 治療后3個月 治療后6個月 治療后12個月對照組 62.45±2.98 79.45±2.66 77.45±3.98 67.65±3.56 62.32±2.68觀察組 63.15±2.56 82.45±2.98 81.45±2.88 77.25±2.14 72.21±2.44

附圖 兩組患者KPS評分變化趨勢

2.4 兩組患者PFS和OS比較

對照組與觀察組PFS和OS比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組長于對照組。見表4。

表4 兩組患者PFS和OS比較 （n =60，月，±s）

表4 兩組患者PFS和OS比較 （n =60，月，±s）

對照組 10.53±2.62 14.19±5.23觀察組 13.56±3.71 17.83±4.61 t值 5.168 4.044

3 討論

目前，手術(shù)是治療腎癌的基本手段，尤其對于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌[9]，但其本身存在一定風(fēng)險，再加上術(shù)后仍有一定的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，故需要藥物的輔助治療[10]。大量的臨床研究證實(shí)，舒尼替尼對腎癌的治療具有明顯療效，大多數(shù)指南已經(jīng)推薦其作為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療藥物。因此本研究采用舒尼替尼與阿西替尼進(jìn)行對比，以便更加準(zhǔn)確地評估其療效[11]。

血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）與病理性血管的生成、腫瘤生長及癌癥的發(fā)展關(guān)系密切，而阿西替尼作為第2代口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，就是通過阻斷VEGFR來發(fā)揮作用[12-13]。本實(shí)驗(yàn)將阿西替尼應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌行腎部分切除術(shù)患者，并與舒尼替尼進(jìn)行對比研究，PR 22例，CR 20例，并且患者免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)也與服用舒尼替尼患者相當(dāng)。在生活質(zhì)量方面，較治療前明顯提高，并且能夠保持較長時間的穩(wěn)定?；颊逷FS和OS也達(dá)到較好的臨床標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，阿西替尼輔助腎部分切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者臨床療效顯著。但本研究樣本量較少，研究時間也不是特別充裕，對于阿西替尼藥物相關(guān)不良反應(yīng)等研究不夠深入，但其作為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的臨床輔助用藥療效較好。