李俊毅

[摘要] 目的 探討丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床效果。 方法 回顧性分析陜西省銅川市人民醫(yī)院2014年2月～2017年3月收治的腦卒中后癲癇患者90例的臨床資料，依據(jù)治療方式的不同將其分為對照組和觀察組，每組45例。對照組給予丙戊酸鈉，觀察組給予丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦。觀察并比較兩組患者治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）水平，以及臨床療效、不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 兩組患者治療前癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)和NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組患者癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)和NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組均明顯低于對照組（P < 0.05）。觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者皮疹、頭痛、嗜睡、惡心嘔吐、感覺異常等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇患者可以改善臨床癥狀，提高臨床效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 丙戊酸鈉；左乙拉西坦；腦卒中；癲癇

[中圖分類號] R742.1 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0109-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Sodium Valproate combined with Levetiracetam in the treatment of epilepsy after stroke. Methods The clinical data of 90 cases of patients with epilepsy after stroke admitted to Tongchuan People's Hospital from February 2014 to March 2017 was analyzed retrospectively and the patients were divided into control group and observation group by different treatments， with 45 cases in each group. The control group was treated with Sodium Valproate， the observation group was treated with Sodium Valproate combined with Levetiracetam. The seizures number， generalized seizure duration， epileptiform discharges， involved lead number， levels of neuron-specific enolase （NSE）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-2 （IL-2） and interleukin-6 （IL-6）， clinical efficacy and adverse reactions of two groups before and after treatment were observed and compared. Results Before treatment， there were no significant differences in the seizures number， generalized seizure duration， epileptiform discharges， involved lead number， and NSE， TNF-α， IL-2 and IL-6 levels between the two groups （P > 0.05）. After treatment， the seizures number， generalized seizure duration， epileptiform discharges， involved lead number， NSE， TNF-α， IL-2 and IL-6 levels of two groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， which of the observation group were significantly lower than those of the contol group （P < 0.05）. The total effective rate of observation group was higher than that of control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions of rash， headache， drowsiness， nausea and vomiting， paresthesia between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Sodium Valproate combined with Levetiracetam in the treatment of patients with epilepsy after stroke can improve clinical symptoms and clinical effect， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Sodium Valproate； Levetiracetam； Stroke； Epilepsy

腦卒中繼發(fā)性癲癇屬于腦卒中的嚴(yán)重并發(fā)癥，是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，有資料顯示，>60歲的癲癇患者中，腦卒中后癲癇比例較高，約占40%[1-2]。目前腦卒中后癲癇發(fā)病機制不是十分明確，可能是腦卒中誘發(fā)神經(jīng)元損傷，進而成為引發(fā)癲癇的致癇灶。神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷后，免疫系統(tǒng)多處于活化狀態(tài)，炎性細胞因子分泌失衡，造成局部神經(jīng)組織的異常性放電。腦卒中后癲癇可能加重神經(jīng)功能臨床癥狀和腦組織損傷，進而對患者預(yù)后水平造成影響[3-4]。一般對于發(fā)病頻率較低、臨床癥狀相對較輕的繼發(fā)性癲癇患者，一旦發(fā)病通過短期服用抗癲癇藥物，可以不用長期應(yīng)用藥物，但是對于遲發(fā)型癲癇則需要長期服藥[5-6]。本研究通過對90例腦卒中后癲癇患者進行研究，探討丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析陜西省銅川市人民醫(yī)院2014年2月～2017年3月收治的90例腦卒中后癲癇患者的臨床資料，依據(jù)治療方式不同將其分為對照組和觀察組，每組各45例。對照組中男29例，女16例；年齡57～78歲，平均（67.5±7.8）歲；腦卒中類型：腦梗死37例，腦出血8例；癲癇發(fā)作類型：單純部分發(fā)作15例，復(fù)雜部分發(fā)作18例，全身發(fā)作12例。觀察組中男31例，女14例；年齡58～79歲，平均（66.6±7.9）歲；腦卒中類型：腦梗死38例，腦出血7例；癲癇發(fā)作類型：單純部分發(fā)作17例，復(fù)雜部分發(fā)作17例，全身發(fā)作11例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《第五屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議簡介》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合影像學(xué)診斷確診為腦卒中；②參照國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]確診為癲癇；③具有不同程度的典型癲癇表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性癲癇；②（除腦卒中外）其他繼發(fā)性癲癇；③合并腦腫瘤、神經(jīng)功能損傷；④認知功能障礙；⑤藥物應(yīng)用過敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)道德倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對照組患者口服丙戊酸鈉緩釋片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20130108]，20 mg/（kg·d），分2次服用，連續(xù)治療7 d，臨床癥狀得到控制，可以保持上述劑量治療，如果臨床癥狀沒有控制好，提高治療劑量到30 mg/（kg·d），分2次服用。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予左乙拉西坦片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20130506），初始治療7 d給予0.25 g/次，2次/d，在治療7 d后增加劑量到0.5 g/d，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療12個月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 兩組治療前后癲癇癥狀情況 主要包括癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間，發(fā)作次數(shù)為1年平均發(fā)作次數(shù)，發(fā)作持續(xù)時間是1年內(nèi)平均發(fā)作持續(xù)時間。

1.3.2 兩組治療前后癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù) 采用SG2 24EEG-9200數(shù)字腦電圖儀對患者治療前后最大癇樣放電和累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)進行檢測。

1.3.3 兩組治療前后神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）水平 治療前是指患者入院后、用藥治療前測得的結(jié)果，治療后是指患者治療12個月、出院前測定的結(jié)果，其中NSE采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，采用上海喬羽生物科技有限公司試劑盒，TNF-α、IL-2、IL-6通過雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，采用上海拜力生物科技有限公司試劑盒。

1.3.4 兩組患者臨床療效情況 參考Graham等[7]的療效標(biāo)準(zhǔn)：完全控制，患者在治療期間沒有癲癇發(fā)作；顯效，患者在治療過程中臨床癥狀得到有效控制，癲癇發(fā)作頻率比治療前減少≥75%；有效，癲癇發(fā)作頻率比治療前減少50%～<75%；無效，患者在治療過程中癲癇發(fā)作頻率較治療前減少<50%。總有效=完全控制+顯效+有效。

1.3.5 兩組患者不良反應(yīng)情況 主要包括皮疹、頭痛、嗜睡、惡心嘔吐及感覺異常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后癲癇癥狀比較

兩組患者治療前癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組患者癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間均低于治療前，且觀察組治療后患者癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)比較

兩組患者治療前癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組患者癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均低于治療前，且觀察組治療后癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平比較

兩組患者治療前NSE、TNF-α、IL-2、IL-6比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組NSE、TNF-α、IL-2、IL-6均低于治療前，且觀察組治療后NSE、TNF-α、IL-2、IL-6均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者皮疹、頭痛、嗜睡、惡心嘔吐、感覺異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

癲癇屬于神經(jīng)內(nèi)科多發(fā)性疾病，其主要特征是腦部神經(jīng)元高度同步化異常性放電，誘發(fā)反復(fù)性癲癇發(fā)作[8-10]。近年來隨著我國社會壓力、飲食習(xí)慣的變化，腦卒中發(fā)病率逐年升高，其中一部分患者伴隨著腦卒中后癲癇，其形成機制比較復(fù)雜[11-14]。有研究表明，神經(jīng)元損傷造成細胞膜穩(wěn)定性下降，促使神經(jīng)遞質(zhì)、細胞內(nèi)外離子流出，神經(jīng)細胞興奮性明顯增高，并且同步放電，誘發(fā)癲癇發(fā)作，進一步造成腦組織缺血缺氧，神經(jīng)元細胞壞死，這些病變又會誘發(fā)癲癇再一次發(fā)作，進而形成一種惡性循環(huán)[15-16]。

本研究中對照組給予丙戊酸鈉治療，丙戊酸鈉作為抗癲癇藥物，可以有效地改善失神發(fā)作和全身強直痙攣發(fā)作，同時具有很好的抗癲癇作用，尤其是對于全面性癲癇、局灶性癲癇發(fā)作和良性中央顳區(qū)灶性癲癇發(fā)作均有效果[17-20]，其可以有效地降低γ-氨基丁酸水平，促進神經(jīng)突觸間傳遞，抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶活性，降低神經(jīng)元異常放電，進而提高臨床療效[21-22]。丙戊酸鈉可以影響鈣、鈉離子通道，降低神經(jīng)元持續(xù)性放電，抑制丘腦皮質(zhì)環(huán)路構(gòu)成。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予左乙拉西坦治療，左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，可以對神經(jīng)元異常放電進行阻止，并且不會對正常神經(jīng)元活性造成影響。有資料顯示，神經(jīng)突觸囊泡SV蛋白亞型SV2A亞基多數(shù)處于一種高濃度狀態(tài)，進而促使細胞膜發(fā)生異常性放電，然而左乙拉西坦可以和SV2A亞基結(jié)合，從而對神經(jīng)元異常放電進行抑制，降低癲癇發(fā)作頻率和癲癇嚴(yán)重程度[23]。左乙拉西坦并不是直接抑制神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，其可以依賴突觸囊泡蛋白2A，提高大腦潛在的認知水平。左乙拉西坦還可以穿透血腦屏障，充分地抑制氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶和丁醛酸脫氫酶活性，減少癲癇發(fā)作。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)和NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），提示兩組患者治療前各項指標(biāo)的差異具有可比性，治療后兩組患者上述指標(biāo)均低于治療前，且觀察組均低于對照組，提示丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療具有很好的協(xié)同效果，二者聯(lián)合應(yīng)用可以啟動機體自動免疫應(yīng)答反應(yīng)，更好地降低NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平，從而降低腦部炎性反應(yīng)及神經(jīng)元損傷的數(shù)量和程度。觀察組患者臨床總有效率高于對照組，提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效高于單獨應(yīng)用丙戊酸鈉，提高了臨床治療效果，且兩組患者治療后皮疹、頭痛、嗜睡、惡心嘔吐、感覺異常差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較好的安全性。

綜上所述，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇患者，可以改善臨床癥狀，提高臨床效果，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻]

[1] 林嵐，王曉燕，楊淑，等.丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（33）：4634-4637.

[2] Hsieh CY，Lai EC，Yang YH，et al. Comparative stroke risk of antiepileptic drugs in patients with epilepsy [J]. Epilepsia，2013，54（1）：172-180.

[3] 魏興海.第五屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議簡介[J].現(xiàn)代康復(fù)，2000，4（3）：357.

[4] Olesen JB，Abildstr？覬m SZ，Erdal J，et al. Effects of epile-psy and selected antiepileptic drugs on risk of myocardial infarction，stroke，and death in patients with or without previous stroke：a nationwide cohort study [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2011，20（9）：964-971.

[5] 全國神經(jīng)外科癲癇防治協(xié)助組.神經(jīng)外科圍手術(shù)期和外傷后癲癇的預(yù)防及治療指南：草案[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2006，5（12）：1189-1190.

[6] LaFrance WC Jr，Baker GA，Duncan R，et al. Minimum requirements for the diagnosis of psychogenic nonepileptic seizures：A staged approach：A report from the International League Against Epilepsy Nonepileptic Seizures Task Force [J]. Epilepsia，2013，54（11）：2005-2018.

[7] Graham NS，Crichton S，Koutroumanidis M，et al. Incidence and associations of poststroke epilepsy：the prospective South London Stroke Register [J]. Stroke，2013，44（3）：605-611.

[8] 楊小蘭，劉明龍，陳杰，等.丙戊酸鈉預(yù)防腦出血后癲癇發(fā)作的療效評價[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（15）：34-36.

[9] 宋淑玲，李艷捧，周相娟，等.丙戊酸鈉緩釋片與左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的隨機對照研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（11）：156-157，167.

[10] 林嵐，王曉燕，楊淑，等.丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（33）：4634-4637.

[11] De Reuck JL，Van Maele G. Seizures and epilepsy in patients with a posterior circulation infarct [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21（1）：1-4.

[12] 王勝泉，周輝.左乙拉西坦對癲癇患兒性激素和甲狀腺激素的影響[J].中國藥房，2017，28（35）：4970-4974.

[13] 駱川.拉莫三嗪輔助小劑量丙戊酸治療癲癇的實踐與評估[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2017，24（7）：70-72.

[14] 姜春蕾.依達拉奉、丙戊酸鈉聯(lián)合治療腦卒中后繼發(fā)性癲癇的療效[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2017，12（2）：114-117.

[15] Jung S，Schindler K，F(xiàn)indling O，et al. Adverse effect of early epileptic seizures in patients receiving endovascular therapy for acute stroke [J]. Stroke，2012，43（6）：1584-1590.

[16] Pezzini A，Grassi M，Del Zotto E，et al. Complications of acute stroke and the occurrence of early seizures [J]. Cerebrovasc Dis，2013，35（5）：444-450.

[17] Halliday AJ，Campbell TE，Razal JM，et al. In vivo biocompatibility and in vitro characterization of poly-Lac-tide-co-glycolide structures containing levetiracetam，for the treatment of epilepsy [J]. J Biomed Mater Res A，2012，100（2）：424-431.

[18] 凌小林，廖家斌，譚翱，等.丙戊酸鈉對比苯妥英鈉治療癲癇效果分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（28）：103-105.

[19] 劉麗英，肖珊，劉春美，等.丙戊酸鈉、托吡酯與左乙拉西坦治療兒童癲癇的療效與安全性研究[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（22）：141-143.

[20] 王維，陳興旺，陳春富，等.左乙拉西坦預(yù)防難治性偏頭痛的療效及安全性[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2014，40（3）：172-175.

[21] Dinopoulos A，Attilakos A，Paschalidou M，et al. Short-term effect of levetiracetam monotherapy on haematological parameters in children with epilepsy：a prospective study [J]. Epilepsy Res，2014，108（4）：820-823.

[22] 陳偉，施德，劉振國.左乙拉西坦添加治療青年難治性部分性癲癇患者的效果及對認知功能的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（3）：456-458.

[23] 周衛(wèi)忠，王麗，王慧，等.丙戊酸鈉注射液在顳葉癲癇術(shù)后預(yù)防早期癲癇發(fā)作的作用[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014，8（10）：119-120.

（收稿日期：2018-03-07 本文編輯：張瑜杰）