腦卒中后抑郁患者的炎性因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平變化及相關(guān)性分析

李玉雄，郭子運(yùn)，張雄新

腦卒中具有高發(fā)病率、高病死率和高致殘率的特點(diǎn)，已成為全世界成年人第二死因與第一致殘?jiān)?，除了常見的各種神經(jīng)功能缺損之外，不少患者還伴有明顯的抑郁癥狀，如冷漠、喪失興趣、睡眠障礙、情緒低落等，即腦卒中后抑郁(post stroke depression, PSD)[1]。作為腦卒中常見的并發(fā)癥，PSD又屬于繼發(fā)性抑郁癥，一般老年人發(fā)病較多，但近年來其發(fā)病率不斷上升且逐漸青年化，不僅會影響腦卒中康復(fù)過程中的生活質(zhì)量和神經(jīng)功能，還會增加再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前，關(guān)于PSD的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，相關(guān)學(xué)者認(rèn)為腦卒中患者神經(jīng)遞質(zhì)的異常分泌、神經(jīng)營養(yǎng)狀態(tài)的損傷及神經(jīng)細(xì)胞的過度凋亡均可能導(dǎo)致PSD發(fā)生[3]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子，與患者神經(jīng)營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，被認(rèn)為是腦卒中后神經(jīng)元再生的關(guān)鍵因子，且已被臨床學(xué)者證實(shí)與PSD相關(guān)[4-5]。本文進(jìn)一步觀察PSD患者BDNF和炎性因子水平變化情況，并分析二者的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月—2017年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科確診及住院治療的98例腦卒中患者為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生PSD將其分為PSD組35例和無PSD組63例。PSD組男21例，女14例；年齡45～77(53.59±6.86)歲；受教育年限6～16(12.22±3.10)年；其中有心臟病6例、高血壓病史7例、糖尿病病史9例，有吸煙史7例、飲酒史10例。無PSD組男38例，女25例；年齡48～76(55.28±7.55)歲；受教育年限4～16(12.45±2.79)年；其中有心臟病10例、高血壓病史13例、糖尿病病史16例，有吸煙史21例、飲酒史19例。兩組上述基線臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦卒中以《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)[6]，臨床主要表現(xiàn)為不同程度的頭痛和(或)頭暈、意識障礙、言語欠清晰、視物模糊、口角歪斜、肢體無力、局部癱瘓等，均經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。PSD結(jié)合《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》中“抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行診斷[7]，且漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)[8]總分>20分，抑郁自評量表(self rating depression scale, SDS)總分>50分。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡19～80歲；入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)[9]評分4～12分；神志清楚或治療后意識清楚，能完成相關(guān)量表評估和配合臨床檢查；近期未服用抗抑郁藥物；臨床資料及隨訪資料完整；對本研究的目的和意義知情，且自愿參與研究；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。②排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為心源性卒中；動靜脈畸形、動脈瘤、顱內(nèi)腫瘤、煙霧病、血管炎等非動脈粥樣硬化所致的腦卒中；存在嚴(yán)重心、肺、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病或功能障礙；因嚴(yán)重視力、聽力、意識及理解障礙無法完成相關(guān)檢查；腦卒中之前已明確或可疑的抑郁癥患者；觀察期間死亡、再次卒中或出血性轉(zhuǎn)化；拒絕參與及中途退出。

1.4相關(guān)量表評估 采用NIHSS評分評估兩組神經(jīng)功能缺損程度，評分越高神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；采用HAMD、SDS評分評估兩組抑郁程度，HAMD評分≥17分為抑郁，>24分為重度抑郁；SDS評分50～59分為輕度抑郁，60～69分為中度抑郁，70分以上為重度抑郁。

1.5指標(biāo)檢測 采集兩組空腹12 h后肘靜脈血10 ml，室溫下3000 r/min離心5 min，取上層血清標(biāo)本。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測BDNF與相關(guān)炎性因子水平，包括高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C reactive protein, hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-2、IL-6。所有檢測均嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

2 結(jié)果

2.1兩組NIHSS、HAMD和SDS評分比較 PSD組NIHSS、HAMD和SDS評分均顯著高于無PSD組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腦卒中患者的NIHSS、HAMD和SDS評分比較分)

2.2兩組血清BDNF與炎性因子水平比較 PSD組血清BDNF水平顯著低于無PSD組，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2和IL-6水平顯著高于無PSD組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腦卒中患者的血清BDNF與炎性因子水平比較

2.3不同抑郁程度PSD患者血清BDNF與炎性因子水平比較 輕度、中度、重度抑郁PSD患者血清BDNF水平依次降低，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平依次升高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同抑郁程度PSD患者血清BDNF與炎性因子水平比較

2.4抑郁程度與血清BDNF及炎性因子的相關(guān)性 PSD患者抑郁程度與血清BDNF呈高度負(fù)相關(guān)(r=-0.83，P<0.05)，與血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈中度正相關(guān)(r=0.55、0.56、0.52和0.51，P均<0.05)，與IL-6呈高度正相關(guān)(r=0.81，P<0.05)。

2.5血清BDNF與相關(guān)量表評分及炎性因子的相關(guān)性 PSD患者血清BDNF水平與NIHSS、HAMD和SDS評分呈中度負(fù)相關(guān)(r=-0.51、-0.51、-0.53，P均<0.05)，與血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈高度負(fù)相關(guān)(r=-0.85、-0.82、-0.80、-0.87，P均<0.05)。

3 討論

PSD的發(fā)生涉及心理-社會-生物因素3個(gè)方面，目前其具體病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。人體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間相互發(fā)生聯(lián)系和作用，共同對體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定狀態(tài)進(jìn)行有效調(diào)節(jié)和維持；同時(shí)，大腦與免疫系統(tǒng)構(gòu)成一種雙向調(diào)控的聯(lián)絡(luò)網(wǎng)，其中炎性因子大量激活可導(dǎo)致人體在生理、行為、情感和認(rèn)知等方面出現(xiàn)顯著性改變[10]。有學(xué)者通過研究抑郁癥的發(fā)病機(jī)制發(fā)現(xiàn)，hs-CRP、TNF-α、IL-6等與非器質(zhì)性抑郁癥之間存在密切的相關(guān)性，炎性因子能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，還可廣泛調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對神經(jīng)遞質(zhì)分泌、合成及生理代謝產(chǎn)生重要影響，并且推斷血清相關(guān)炎性因子在抑郁癥、缺血性腦疾病等發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色[11-12]。還有研究證實(shí)，非器質(zhì)性抑郁癥患者血清IL-1、IL-2、IL-6、hs-CRP、TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)水平明顯升高，認(rèn)為PSD患者與上述炎性因子表達(dá)水平失衡存在密切的相關(guān)性，在PSD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用[13]。牛海玲等[14]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病第28天時(shí)PSD組血清IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α表達(dá)水平明顯高于無抑郁癥腦卒中患者，且重度抑郁癥患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)均被激活，進(jìn)而產(chǎn)生炎性反應(yīng)，而輕、中度抑郁癥患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)可能被抑制。

本研究結(jié)果顯示，與無PSD組比較，PSD組血清BDNF水平顯著降低，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平顯著升高，且輕度、中度、重度抑郁患者血清BDNF水平依次降低，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平依次升高，提示上述炎性因子可能參與PSD的發(fā)生發(fā)展。BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的主要成員，廣泛分布于腦組織與外周血，其中在海馬齒狀回和皮層的含量最高，具有神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)、修復(fù)和再生調(diào)控等生理功能[15]。傅曉艷等[16]的研究證實(shí)，在PSD大鼠海馬內(nèi)BDNF的過表達(dá)可改善對PSD的抑郁樣行為，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。李婛等[17]研究結(jié)果顯示，血清BDNF水平是PSD的獨(dú)立保護(hù)因素，并指出BDNF可降低谷氨酸興奮對神經(jīng)元的不良反應(yīng)，可營養(yǎng)支持5-羥色胺神經(jīng)元、多巴胺神經(jīng)元及增強(qiáng)突觸的動力，是腦卒中后神經(jīng)元再生的關(guān)鍵分子。趙軻等[18]的研究結(jié)果則顯示，非PSD患者的BDNF水平著高于PSD組，HAMD、NIHSS評分顯著低于PSD組，認(rèn)為早期檢測血清BDNF可作為預(yù)測PSD的生物學(xué)指標(biāo)，與本研究上述觀點(diǎn)相符。

此外，本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PSD患者抑郁程度與血清BDNF呈高度負(fù)相關(guān)，與血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈中度正相關(guān)，與IL-6呈高度正相關(guān)，且PSD患者血清BDNF水平與NIHSS、HAMD和SDS評分呈中度負(fù)相關(guān)，與血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈高度負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步證實(shí)了炎性因子及BDNF在PSD發(fā)病機(jī)制中的重要地位，且二者具有顯著相關(guān)性，可相互影響。與李曉鶴[19]的觀點(diǎn)一致。為此，建議臨床應(yīng)該針對PSD患者給予積極治療，重點(diǎn)調(diào)節(jié)其血清炎性因子及BDNF水平以減輕神經(jīng)功能損傷及抑郁程度。