補(bǔ)體系統(tǒng)與腫瘤免疫關(guān)系的研究進(jìn)展

張立營(yíng) 趙權(quán)

補(bǔ)體是一組存在于人和動(dòng)物體液中及細(xì)胞表面,經(jīng)活化后具有生物活性,可介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)的蛋白,也稱為補(bǔ)體系統(tǒng),補(bǔ)體系統(tǒng)由近40種成分組成,多數(shù)組分為糖蛋白,包括：固有成分13種,C1q、C1r、C1s、C2～C9、D因子及B因子；調(diào)節(jié)蛋白10種；補(bǔ)體受體10種等,在1890年由比利時(shí)醫(yī)生J.Bordet發(fā)現(xiàn),1894他進(jìn)一步通過細(xì)菌抗血清實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)體的存在。補(bǔ)體系統(tǒng)識(shí)別威脅之后,可以激活機(jī)體的免疫反應(yīng)、靶細(xì)胞的調(diào)理素反應(yīng)機(jī)制以及補(bǔ)體的直接殺傷作用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,補(bǔ)體的這種作用能抑制腫瘤的生長(zhǎng)[1-2]。近年來,隨著腫瘤免疫治療的不斷發(fā)展,補(bǔ)體系統(tǒng)在腫瘤免疫中的作用開始被重視。新近有研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體可通過改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),這一進(jìn)展使研究者們重新審視炎癥微環(huán)境對(duì)腫瘤發(fā)生與發(fā)展的影響[2-4]。本文對(duì)補(bǔ)體活化與腫瘤免疫監(jiān)視、免疫逃逸的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,旨在為抗腫瘤免疫治療提供新的策略。

1 補(bǔ)體對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視效應(yīng)

大量研究證明,補(bǔ)體系統(tǒng)在抗體介導(dǎo)的對(duì)腫瘤殺傷作用中發(fā)揮著輔助作用[5]。細(xì)胞惡變過程中,許多與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因和表型的變化改變了細(xì)胞膜的形態(tài)和成分,細(xì)胞膜成分的改變?nèi)缂?xì)胞膜糖基化的改變、膜磷脂代謝的異常等引起了補(bǔ)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別。雖然目前沒有確切的證據(jù)證明存在補(bǔ)體介導(dǎo)的腫瘤免疫監(jiān)視效應(yīng),但一些研究支持補(bǔ)體具有識(shí)別惡性腫瘤細(xì)胞的能力。在非小細(xì)胞肺癌患者的血清中,C5a水平顯著升高,提示C5a可能由腫瘤組織產(chǎn)生隨后進(jìn)入血液循環(huán)。在小鼠乳腺癌移植瘤模型中,研究人員發(fā)現(xiàn)移植瘤局部出現(xiàn)了補(bǔ)體活化,若敲除該模型小鼠補(bǔ)體C3的基因,移植瘤的生長(zhǎng)速度和轉(zhuǎn)移率均明顯上升。卵巢癌患者腹水中的C3a和可溶性C5b-9水平也有異常升高[6-7]。以上研究均支持補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視效應(yīng)。然而,補(bǔ)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別以及補(bǔ)體活化的機(jī)制尚未明確。

補(bǔ)體也可通過特異性抗體與細(xì)胞膜表面相應(yīng)抗原結(jié)合,形成復(fù)合物而激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑,形成MAC對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮裂解效應(yīng),即補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(complement-dependent cytotoxicity,CDC)作用。既往研究認(rèn)為[8-9],宮頸癌、甲狀腺乳頭狀癌、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤是通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)的,而原始淋巴細(xì)胞系、多發(fā)性骨髓瘤則通過旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。肺癌細(xì)胞系在沒有外源補(bǔ)體成分存在的情況下同樣可以產(chǎn)生C5a,表明除了補(bǔ)體激活的傳統(tǒng)途徑之外,腫瘤細(xì)胞可能也通過其他的途徑激活補(bǔ)體[10-11]。

2 補(bǔ)體激活促進(jìn)腫瘤發(fā)生

隨著近年來各項(xiàng)研究的展開,越來越多的證據(jù)似乎支持著與上述相反的觀點(diǎn)：補(bǔ)體不僅沒有起到抑制腫瘤的作用,反而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。

2.1 補(bǔ)體成分促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng) 在小鼠黑色素瘤模型中,Janelle等[12]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C3耗竭使補(bǔ)體活化受到短暫抑制時(shí),T淋巴細(xì)胞激活,細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)明顯增強(qiáng),提示補(bǔ)體可減弱細(xì)胞毒性T細(xì)胞的抗腫瘤活性。補(bǔ)體系統(tǒng)的另一類重要成分補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 (complement regulatory proteins,CRP)在腫瘤逃避免疫攻擊中也起到了重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)CRP在多種腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá),可抑制補(bǔ)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶解作用,幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[13-14]。

2.2 補(bǔ)體促進(jìn)腫瘤血管形成 血管生成對(duì)惡性實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移乃至預(yù)后都有著極其重要的意義。新生血管的形成和腫瘤的侵襲性直接相關(guān)。補(bǔ)體可直接或間接參與血管形成。有研究發(fā)現(xiàn)[15-16],C3a和C5a可刺激視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜細(xì)胞分泌VEGF,且具有劑量依賴性。最近的研究發(fā)現(xiàn)[17-18],C1q在結(jié)腸癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤的血管中均有表達(dá),而且在黑色素瘤小鼠模型中,C1q的缺失可以減少腫瘤血管生成,抑制腫瘤的生長(zhǎng)。這些研究均證實(shí)補(bǔ)體可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能并促進(jìn)VEGF的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管生成。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,新生血管的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使惡性腫瘤組織發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為可能。因此,惡性實(shí)體腫瘤中新生血管的定量被認(rèn)為是一種重要的獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志[19-20]。

2.3 補(bǔ)體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤細(xì)胞具有向周圍組織侵襲和向遠(yuǎn)處組織轉(zhuǎn)移的能力,即浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移,這是惡性腫瘤和良性腫瘤最重要的區(qū)別[21-22]。惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的一個(gè)主要機(jī)制為細(xì)胞由上皮表型向間充質(zhì)的衍變,也被稱為上皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-tomesenchymal transition,EMT)。惡變的細(xì)胞通過EMT機(jī)制,增加了腫瘤細(xì)胞的局部浸潤(rùn)能力,使其更加容易進(jìn)入腫瘤血管、隨血流運(yùn)輸、侵出腫瘤血管,最終形成轉(zhuǎn)移。補(bǔ)體蛋白參與了這一浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過程,補(bǔ)體激活也可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)的MMP-2 和MMP-9的釋放和激活,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[23-24]。

3 總結(jié)

補(bǔ)體在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用,但這種作用具有兩面性,是抑瘤還是促瘤、決定因素是什么、是否在特定條件下會(huì)出現(xiàn)特定的效果,這些問題依然值得進(jìn)一步探討。但是,現(xiàn)在有關(guān)補(bǔ)體的研究還并不全面,利用補(bǔ)體進(jìn)行相關(guān)腫瘤的早期判斷和預(yù)后機(jī)制還并不完善。有關(guān)研究人員雖然發(fā)現(xiàn)了很多在腫瘤內(nèi)特異性表達(dá)的炎癥因子,但是相應(yīng)的治療手段也并不全面。相信隨著補(bǔ)體系統(tǒng)和腫瘤之間作用機(jī)制的深入研究,補(bǔ)體在腫瘤診斷中的價(jià)值將被不斷發(fā)掘。