郭旭峰 冷雪峰 戴亮

目前，食管癌治療已進(jìn)入個(gè)體化多學(xué)科綜合治療時(shí)代。然而，諸如新輔助化療和新輔助放化療的比較、微創(chuàng)食管切除術(shù)和開放手術(shù)的比較、新輔助治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高?；颊叩妮o助治療策略和食管胃結(jié)合部腺癌手術(shù)路徑選擇及淋巴結(jié)清掃范圍確定等爭(zhēng)議問題仍亟待解答。本文作者同期赴日研修，針對(duì)當(dāng)前食管癌治療的熱點(diǎn)、難點(diǎn)、共識(shí)和爭(zhēng)議，對(duì)日本資深食管外科專家進(jìn)行了訪談并將其內(nèi)容作出整理，以饗讀者。

熱點(diǎn)問題一：微創(chuàng)食管切除術(shù)和開放食管手術(shù)的比較

近年來，微創(chuàng)食管切除術(shù)(minimally invasive esophagectomy，MIE)所占比例一直在提高。2015年日本胸心外科學(xué)會(huì)年報(bào)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全國(guó)范圍內(nèi)分別有1 036例(51.3%)淺表食管癌患者和1 734例(42.0%)局部晚期食管癌患者接受了MIE[1]。一項(xiàng)日本全國(guó)性食管癌數(shù)據(jù)庫(kù)回顧性分析結(jié)果顯示，MIE與開放手術(shù)相比較，術(shù)后短期結(jié)果佳，肺部并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，但MIE術(shù)后30天內(nèi)再手術(shù)率較高[2]。該研究負(fù)責(zé)人濱松醫(yī)科大學(xué)附屬病院Takeuchi教授分析，此項(xiàng)研究納入2011年和2012年日本國(guó)家食管癌數(shù)據(jù)，彼時(shí)每家醫(yī)院對(duì)于MIE操作和理念的踐行還不完善。包括食管腫瘤切除、腔鏡下淋巴結(jié)清掃和消化道重建等都可能會(huì)對(duì)研究結(jié)論中較高再次手術(shù)發(fā)生率有所影響。時(shí)至今日，情況發(fā)生了變化，相比十年之前，MIE療效顯著提高。在MIE日趨成熟和普及之下，JCOG1409三期臨床研究于2015年啟動(dòng)，以比較MIE和開放手術(shù)的安全性和有效性[3]。目前，該試驗(yàn)即將完成入組，慶應(yīng)義塾大學(xué)附屬病院Kitagawa教授預(yù)測(cè)MIE在長(zhǎng)期生存率方面的表現(xiàn)至少不會(huì)劣于開放食管切除術(shù)。

針對(duì)MIE在局部晚期食管癌中的應(yīng)用，Takeuchi教授認(rèn)為cⅡ/Ⅲ期食管癌患者通常會(huì)接受新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)，MIE對(duì)于已接受NCT的cⅢ期患者安全可行。然而，對(duì)于懷疑cT4期腫瘤或巨大融合成團(tuán)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)患者，即使接受NCT后，不推薦全部采用MIE，有時(shí)會(huì)優(yōu)選開放食管切除術(shù)。

熱點(diǎn)問題二：頸胸腹三野淋巴結(jié)清掃和胸腹兩野淋巴結(jié)清掃的比較

20世紀(jì)80年代末，在九州大學(xué)Kakegawa教授、千葉大學(xué)Isono教授、新潟大學(xué)Muto教授和虎之門醫(yī)院Akiyama教授的帶領(lǐng)下，日本食管癌外科頸胸腹三野淋巴結(jié)清掃研究取得了舉世矚目的成就[4-10]。Akiyama教授的研究結(jié)果顯示，接受根治性切除加三野淋巴結(jié)清掃的食管癌患者5年生存率明顯優(yōu)于系統(tǒng)性胸腹兩野淋巴結(jié)清掃患者(55.0%比38.3%)[10]。盡管缺乏嚴(yán)格多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果佐證，臨床實(shí)踐業(yè)已證明，三野淋巴結(jié)清掃能夠明顯改善食管癌患者遠(yuǎn)期生存[4,6,10-11]。

Kitagawa教授認(rèn)為，淋巴結(jié)清掃范圍選擇取決于患者的具體情況，他贊同有選擇性地實(shí)施三野淋巴結(jié)清掃術(shù)。如果患者有嚴(yán)重合并癥或是高齡，可以選擇二野淋巴結(jié)清掃。如果患者身體健康，則優(yōu)先推薦三野淋巴結(jié)清掃，以提高手術(shù)的局部控制效果。日本癌癥研究會(huì)附屬癌研有明醫(yī)院Watanabe教授分析：三野淋巴結(jié)清掃屬于日本標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法；鑒于鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相對(duì)并不多見，如果患者已經(jīng)接受新輔助治療且沒有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床診斷時(shí)，可以不常規(guī)行鎖骨上淋巴結(jié)清掃；包括雙側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)在內(nèi)的上縱隔淋巴結(jié)清掃非常重要，強(qiáng)烈推薦胸段食管鱗癌完成系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃，并在胸部操作時(shí)一并完成雙側(cè)頸段食管旁的淋巴結(jié)清掃。虎之門醫(yī)院是日本三野淋巴結(jié)清掃樣板單位，Ueno教授選擇侵犯深度超過T2或者N分期陽(yáng)性的患者行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)。同時(shí)，其著重提醒術(shù)中切勿粗暴牽拉喉返神經(jīng)，過大張力會(huì)致喉返神經(jīng)受損；使用超聲刀、雙極電刀和Ligasure等能量器械時(shí)，保持2 mm以上的相對(duì)安全距離。

熱點(diǎn)問題三：消化道重建胸骨后路徑與后縱隔路徑的比較

針對(duì)食管癌手術(shù)中消化道重建路徑選擇，岡山大學(xué)附屬病院Shirakawa教授介紹：其所在中心有60%～70%的患者采用胸骨后路徑進(jìn)行管狀胃重建；胸骨后相比后縱隔路徑更加安全，可以減少吻合口瘺、感染等并發(fā)癥導(dǎo)致的嚴(yán)重后果發(fā)生；胸骨后路徑有助于減輕食管癌術(shù)后胃食管反流。

煌綠乳糖膽鹽肉湯(BGLB)、結(jié)晶紫中性紅膽鹽瓊脂(VRBA)：北京陸橋技術(shù)股份有限公司；氫氧化鈉(粒)、無水碳酸鈉、硫酸銅：天津市東麗區(qū)天大化學(xué)試劑廠；酒石酸鉀鈉：天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；福林酚：北京索萊寶科技有限公司，以上試劑均為分析純。

熱點(diǎn)問題四：機(jī)器人輔助微創(chuàng)食管癌切除術(shù)未來發(fā)展前景

2009年5月，藤田醫(yī)科大學(xué)Uyama教授最先在日本開始機(jī)器人輔助微創(chuàng)食管癌切除術(shù)(robotic assisted minimally invasive esophagectomy，RAMIE)嘗試[12]。2018年4月，日本國(guó)家保險(xiǎn)制度覆蓋機(jī)器人手術(shù)，越來越多的中心開展RAMIE。Shirakawa教授認(rèn)為：RAMIE和傳統(tǒng)胸腹腔鏡聯(lián)合MIE操作流程相同；對(duì)于外科醫(yī)生來講，機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)不存在人手“微抖動(dòng)”問題，RAMIE優(yōu)于傳統(tǒng)胸腹腔鏡聯(lián)合MIE；機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)穩(wěn)定性顯著改善，促進(jìn)了微解剖手術(shù)理念形成；機(jī)器人3D放大影像系統(tǒng)和靈活機(jī)械臂也是其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

熱點(diǎn)問題五：經(jīng)頸充氣縱隔鏡微創(chuàng)食管癌切除術(shù)

經(jīng)縱隔路徑食管癌切除術(shù)(trans-mediastinal esophagectomy，TME)既往被認(rèn)為是適用于部分高危患者的姑息性手術(shù)。然而，隨著縱隔鏡技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)頸充氣TME在某種程度上達(dá)到了與經(jīng)胸食管癌切除術(shù)相近的淋巴結(jié)清掃效果[13]。經(jīng)頸充氣TME具有兩個(gè)突出優(yōu)勢(shì)：其一，避免經(jīng)胸手術(shù)及單肺通氣導(dǎo)致的潛在嚴(yán)重術(shù)后肺部并發(fā)癥；其二，人工CO2縱隔增壓使術(shù)野更加清晰，便于完成腫瘤切除和淋巴結(jié)清掃。Shirakawa教授認(rèn)為，經(jīng)頸充氣TME對(duì)于存在嚴(yán)重合并癥包括慢性阻塞性肺疾病和心功能不佳等高風(fēng)險(xiǎn)患者非常有用，但其不能等同于傳統(tǒng)胸腹腔鏡聯(lián)合MIE。因?yàn)?，大多?shù)經(jīng)頸充氣TME的入路是在左側(cè)頸部，對(duì)于右側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃存在欠缺。

熱點(diǎn)問題六：新輔助化療與新輔助放化療的比較

針對(duì)NCT與新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)的比較，Shirakawa教授認(rèn)為：關(guān)于食管切除技術(shù)，日本外科醫(yī)生和他國(guó)外科醫(yī)生，尤其是西方外科醫(yī)生間存在很大差異；日本食管切除技術(shù)非常成熟，手術(shù)局控效果已很好，單純NCT足夠。但對(duì)于西方國(guó)家來講，NCRT是有必要的；中國(guó)食管外科醫(yī)生技術(shù)也非常好，但與日本的區(qū)別在于中國(guó)有較多局部晚期包括cT3-T4期患者，這部分患者采用NCRT可能效果更佳；日本目前實(shí)際臨床工作中，CF兩藥和DCF三藥NCT方案都在應(yīng)用，兩者幾乎具有同等療效，期待JCOG 1109試驗(yàn)結(jié)果公布以確定NCT和NCRT的優(yōu)劣[14]。

熱點(diǎn)問題七：新輔助治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高?；颊叩妮o助治療策略

最新2017版日本食管學(xué)會(huì)(Japan Esophageal Society，JES)《食管癌診療指南》對(duì)于已接受新輔助治療并行根治性食管切除術(shù)的患者，建議在出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之前只作隨訪而不給予任何預(yù)防性輔助治療[15]。針對(duì)這一熱點(diǎn)，《食管癌診療指南》制訂委員會(huì)主席Kitagawa教授認(rèn)為：日本現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)是NCT聯(lián)合食管切除術(shù)，不給予其他輔助治療；實(shí)際診療中，對(duì)于某些高?；颊弑热缧g(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)陽(yáng)性人群，有時(shí)會(huì)給予輔助性化療或口服S1；針對(duì)新輔助治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高?；颊呤欠裥枰芳虞o助治療，目前還沒有足夠的證據(jù)來支持。Watanabe教授和Shirakawa教授也持相同觀點(diǎn)。

熱點(diǎn)問題八：免疫治療在局部晚期食管癌新輔助治療中的應(yīng)用

Takeuchi教授講到，日本臨床腫瘤協(xié)作組(Japan Clinical Oncology Group，JCOG)已經(jīng)開展JCOG 1109臨床試驗(yàn)，比較CF、DCF新輔助化療和NCRT三種新輔助治療方案的療效差別。目前，該研究患者入組已經(jīng)結(jié)束，正在等待隨訪結(jié)果，預(yù)計(jì)在2021年公布研究結(jié)果。當(dāng)下，JCOG1804E一期臨床研究開始啟動(dòng)，CF、DCF方案聯(lián)合NIVO免疫新輔助治療研究，旨在評(píng)估治療方案的不良反應(yīng)和不良事件。患者在接受NCT聯(lián)合NIVO免疫治療后進(jìn)行食管癌切除術(shù)。Takeuchi教授強(qiáng)調(diào)：未來我們思考的是如何更加合理地應(yīng)用免疫療法，特別是術(shù)前應(yīng)用；基于患者術(shù)前身體狀況和免疫系統(tǒng)都處于相對(duì)良好狀態(tài)，術(shù)前應(yīng)用免疫治療，效果可能更佳；與術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或無法手術(shù)的晚期腫瘤患者相比較，可切除食管癌患者對(duì)于免疫治療的反應(yīng)率較高，采用一線免疫治療，可能效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于將免疫治療用于二線甚至三線治療。

熱點(diǎn)問題九：Siewert Ⅱ型食管胃結(jié)合部腺癌手術(shù)路徑選擇及淋巴結(jié)清掃范圍確定

Siewert Ⅱ型食管胃結(jié)合部腺癌(adenocarcinoma in esophagogastric junction，AEG)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律不甚明了。如何選擇合理的手術(shù)路徑和淋巴結(jié)清掃范圍，日本專家給出了推薦。Kitagawa教授認(rèn)為，這取決于腫瘤位置即腫瘤侵犯長(zhǎng)度。JES和胃癌協(xié)會(huì)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)，探索AEG(Siewert Ⅱ型占多數(shù))的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律。日本多采用Nishi分型，將食管胃結(jié)合部定義為食管胃結(jié)合部上、下各2 cm之間[16]。從這項(xiàng)研究亞組分析來看，影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分布的最重要因素是腫瘤侵襲長(zhǎng)度，如果腫瘤侵犯食管長(zhǎng)度超過4 cm，則需要實(shí)施縱隔淋巴結(jié)清掃，有時(shí)甚至需要完成上縱隔淋巴結(jié)清掃[17]。Takeuchi教授補(bǔ)充：針對(duì)Siewert Ⅱ型AEG，應(yīng)該關(guān)注縱隔區(qū)域特別是上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，尤其是否需要行雙側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃；這取決于原發(fā)AEG腫瘤侵犯長(zhǎng)度，如果腫瘤長(zhǎng)度大于4 cm，優(yōu)先采用胸腹腔鏡聯(lián)合IvorLewis手術(shù)并行上縱隔淋巴結(jié)清掃，特別是右側(cè)喉返神經(jīng)旁，應(yīng)該行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。因?yàn)橛覀?cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率在8%左右，左側(cè)轉(zhuǎn)移率相對(duì)較低，大約在5%左右[17]。

另外，針對(duì)Siewert Ⅱ型AEG手術(shù)路徑選擇，Watanabe教授分析：對(duì)于食管胃結(jié)合部鱗癌，癌研有明醫(yī)院堅(jiān)持采用McKeown術(shù)式并行系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃；對(duì)于AEG，則根據(jù)原發(fā)腫瘤侵犯食管的長(zhǎng)度來制訂手術(shù)方式和淋巴結(jié)清掃范圍。如果AEG侵犯食管長(zhǎng)度超過4cm，常規(guī)行McKeown手術(shù)并系統(tǒng)性胸腹兩野淋巴結(jié)清掃且管狀胃長(zhǎng)度足夠；對(duì)于AEG侵犯長(zhǎng)度未超過4 cm者，常規(guī)選擇胸腹腔鏡聯(lián)合微創(chuàng)IvorLewis手術(shù)，但不常規(guī)行雙側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃；IvorLewis手術(shù)將成為Siewert Ⅱ型AEG的主流術(shù)式，因?yàn)榇朔N術(shù)式可以兼顧原發(fā)腫瘤近端切緣和遠(yuǎn)端切緣。采用McKeown術(shù)式行食管次全切，近端切緣足夠，但遠(yuǎn)端切緣欠缺。行全胃切除術(shù)，遠(yuǎn)端切緣足夠，但近端切緣相對(duì)不足。這兩種手術(shù)都不太合理，均沒有很好兼顧近端和遠(yuǎn)端切緣的平衡。

熱點(diǎn)問題十：鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否為TNM分期中的M分期？如何治療該類患者？

歐美國(guó)家學(xué)者認(rèn)為，食管癌一旦發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，便是系統(tǒng)性疾病。日本學(xué)者則持不同觀點(diǎn)，即使存在鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多數(shù)專家仍將食管癌視為區(qū)域性疾病[18]，因此，最新的第11版規(guī)約中仍將鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入N分期而非M分期進(jìn)行考量[19]?；⒅T醫(yī)院Ueno教授同樣認(rèn)為，鎖骨上淋巴轉(zhuǎn)移屬于局域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)于此類患者，Ueno教授推薦給予2個(gè)周期CF方案NCT，然后再行食管癌切除術(shù)。

都不太合理，均沒有很好兼顧近端和遠(yuǎn)端切緣的平衡。

都不太合理，均沒有很好兼顧近端和遠(yuǎn)端切緣的平衡。

熱點(diǎn)問題十一：日本食管癌分期(JES標(biāo)準(zhǔn))和國(guó)際抗癌聯(lián)盟食管癌分期(UICC標(biāo)準(zhǔn))未來是否有可能走向統(tǒng)一？

濱松醫(yī)科大學(xué)附屬病院Takeuchi教授講到，胃癌N分期和食管癌N分期尤為相似，一直以原發(fā)腫瘤位置為基礎(chǔ)，根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位置來界定N分期且沿用至今。大概在十年前，日本學(xué)者逐步進(jìn)行了調(diào)整，并最終根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量進(jìn)行胃癌N分期。日本胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)和UICC胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)在2019年實(shí)現(xiàn)了完全統(tǒng)一。未來，當(dāng)前采用的JES食管癌N分期標(biāo)準(zhǔn)，有可能也會(huì)變更為依據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量來定義。

寄語(yǔ)青年學(xué)者

Kitagawa教授：現(xiàn)今，食管癌治療已進(jìn)入多學(xué)科綜合治療時(shí)代，不再是外科醫(yī)生單打獨(dú)斗。我們必須與腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、放療科醫(yī)生以及內(nèi)鏡醫(yī)生共同合作，根據(jù)病例的具體情況進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。但在所有治療方案中，手術(shù)技術(shù)至關(guān)重要。即使患者接受了NCRT，甚至根治性放化療，外科醫(yī)生的技術(shù)和治療理念仍是提高患者生存率的關(guān)鍵因素。因此，要治療好食管癌患者，就必須把自己訓(xùn)練成為一名具備穩(wěn)定技術(shù)、積極進(jìn)取、技能熟練且敢作敢為的外科醫(yī)生。

Ozawa教授：對(duì)于職業(yè)發(fā)展，第一點(diǎn)也是最重要的一點(diǎn)是要發(fā)自肺腑地?zé)釔凼彻芡饪剖聵I(yè)，包括其診斷、手術(shù)操作，以及對(duì)患者的管理。其次，一定要勤勉工作，這一點(diǎn)在剛?cè)肼殨r(shí)候尤為重要。因?yàn)樵诼殬I(yè)初期，你擁有旺盛的精力，能夠積極調(diào)動(dòng)活躍的思維，而這些能教會(huì)你如何應(yīng)對(duì)各種難題。最后，一定要有挑戰(zhàn)精神，不斷推進(jìn)食管外科的發(fā)展。即使是很小的突破，也要堅(jiān)持將其發(fā)展壯大，努力提高食管癌患者的療效，提高患者的生存預(yù)后。

Takeuchi教授：首先，日本由于人口因素限制，食管癌病例數(shù)不多。我們可以把中日的病例結(jié)合在一起做研究，這樣就可以構(gòu)建一個(gè)亞洲地區(qū)的食管癌數(shù)據(jù)庫(kù)。同時(shí)，AEG的發(fā)病率在中日都有增長(zhǎng)趨勢(shì)，其作為一個(gè)傳統(tǒng)意義上的西方國(guó)家疾病，通過中日合作，甚至可以建立亞洲地區(qū)數(shù)據(jù)庫(kù)來開展相關(guān)研究，拿出亞洲證據(jù)。另外，我們可以圍繞新輔助免疫治療和輔助免疫治療，設(shè)計(jì)和開展前瞻性合作研究。

(以上專業(yè)學(xué)術(shù)問題采訪內(nèi)容僅代表受訪日本專家的個(gè)人觀點(diǎn))

致謝：衷心感謝筆者在日研修期間接受采訪的所有專家，包括 Yuji Tachimori(日本國(guó)立癌癥中心)、Hiroyuki Daiko(日本國(guó)立癌癥中心)、Harushi Udagawa(虎之門醫(yī)院)、Masaki Ueno(虎之門醫(yī)院)、Yuko Kitagawa(慶應(yīng)義塾大學(xué)附屬病院)、Masayuki Watanabe(日本癌癥研究會(huì)附屬癌研有明醫(yī)院)、Hiroya Takeuchi(浜松醫(yī)科大學(xué)附屬病院)、Yasuhiro Shirakawa(岡山大學(xué)附屬病院)、Soji Ozawa(東海大學(xué)附屬病院)。