楊旎，陳飛，樓偉珍，胡惠英，沈鏗

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院 婦產(chǎn)科

宮頸癌篩查的目的是發(fā)現(xiàn)癌前病變患者，在疾病進(jìn)展為侵襲性癌癥之前給予有效治療。對癌前病變進(jìn)行合理的管理可使宮頸癌的發(fā)病率和死亡率明顯降低[1]。接受宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)局部治療的女性平均年齡在30歲左右，與首次生育女性年齡一致[2]，而這些女性對未來生育和不良妊娠的結(jié)局十分關(guān)注。許多研究發(fā)現(xiàn)，宮頸局部治療與后續(xù)不良妊娠、生育的并發(fā)癥相關(guān)，然而現(xiàn)有的結(jié)論并不統(tǒng)一。鑒于此，本文將對CIN本身和局部手術(shù)治療對妊娠影響，以及相關(guān)不良妊娠結(jié)局的預(yù)防等方面進(jìn)行綜述。

1 宮頸上皮內(nèi)瘤變本身對妊娠結(jié)局的影響

大量研究[2-5]顯示，與一般人群相比，CIN患者有更高的早產(chǎn)、流產(chǎn)和宮外孕的風(fēng)險(xiǎn)。Kalliala等[4]發(fā)現(xiàn)，CIN治療后患者的妊娠、活產(chǎn)率仍較一般人群高，這可能與其生活方式以及未規(guī)范避孕有關(guān)。值得注意的是，CIN患者有更高的吸煙率、性傳播疾病感染率以及多產(chǎn)率，性伴侶更多，初次性交時(shí)間也更早[6]，這些因素都可能影響女性的生育結(jié)局。如果單純地將CIN患者與一般人群進(jìn)行比較可能僅反映不同人群生育模式的差異，而忽略了CIN治療對妊娠結(jié)局影響的方向及程度。

2 局部手術(shù)治療與妊娠結(jié)局

2.1 局部手術(shù)治療的分類

CIN的局部療法分為消融療法和切除療法。這些技術(shù)破壞或去除包含癌前病變的宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)，同時(shí)保留宮頸功能。消融療法包括冷凍療法、冷凝療法、激光消融(laser ablation，LA)和根治性熱透療法等。切除療法包括冷刀錐切(cold knife conization，CKC)、電針切除、轉(zhuǎn)化區(qū)大環(huán)切除術(shù)—也稱為環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excisional procedure，LEEP)、激光錐切(Laser conization， LC)、轉(zhuǎn)化區(qū)線性切除和Fischer錐形切除術(shù)[7-8]。切除治療是CIN的首選治療方法，因其可達(dá)到在獲得組織樣本的同時(shí)兼顧診斷與治療的雙重目的。

2.2 局部手術(shù)治療存在的問題

接受局部手術(shù)治療后，這些女性宮頸癌的發(fā)病率在至少20年內(nèi)仍高于一般人群[9-10]，且不論采取何種局部治療手段，CIN的復(fù)發(fā)或持續(xù)率仍達(dá)5%～17%[11]，潛在的機(jī)制尚不清楚，可能與人乳頭瘤病毒感染造成的免疫調(diào)節(jié)失衡、生活方式以及宮頸組織切除后的“機(jī)械性弱點(diǎn)”有關(guān)[12]。

2.3 局部手術(shù)治療對妊娠結(jié)局的影響

2.3.1 不孕 CIN的治療似乎不會(huì)影響生育能力[13]。Kyrgiou等[14]發(fā)現(xiàn)，治療與否對妊娠率影響不顯著，不孕癥女性比例也未明顯增加。Kalliala等[15]發(fā)現(xiàn)，CIN治療不僅沒有減少妊娠發(fā)生率，首次妊娠的發(fā)生率和活產(chǎn)率反而顯著升高。但也有研究表明治療后宮頸形態(tài)改變影響精子進(jìn)入子宮腔，宮頸腺體改變影響精子的生存和遷移，與治療相關(guān)的心理癥狀也可能影響患者的懷孕意愿[16]。

2.3.2 妊娠丟失 宮頸錐切術(shù)史與中期妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)增加可能有關(guān)。Bjorge等[17]研究發(fā)現(xiàn)，有手術(shù)史者(尤其是LEEP或LC)自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，并且有研究者發(fā)現(xiàn)這種風(fēng)險(xiǎn)可持續(xù)1年以上[18]。Kyrgiou等[14]發(fā)現(xiàn)早期妊娠的流產(chǎn)率并未顯著增加，但中期妊娠的丟失率顯著增加。而Kalliala等[15]則發(fā)現(xiàn)CIN手術(shù)后患者的流產(chǎn)率并未增加。

2.3.3 未足月胎膜早破 CIN局部手術(shù)患者發(fā)生未足月胎膜早破(premature rupture of the membranes,PPROM)的風(fēng)險(xiǎn)升高。Kyrgiou等[14]在一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，與未治療患者相比，有LEEP史的女性發(fā)生PPROM的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。LC和消融術(shù)與之無關(guān)。針對LEEP、LC的觀察性研究[19]發(fā)現(xiàn)，切除的深度≥10mm可能是發(fā)生PPROM的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與切除部分組織后，宮頸防御能力降低，使病原微生物易入侵造成羊膜感染有關(guān)。

2.3.4 早產(chǎn) 宮頸切除療法比消融療法風(fēng)險(xiǎn)高，CKC與早產(chǎn)發(fā)生率明顯相關(guān)已達(dá)成共識，而LEEP、消融術(shù)與早產(chǎn)發(fā)生的相關(guān)性結(jié)論尚不一致。部分研究表明[3,18]，LEEP與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。Kyrgiou等[2]發(fā)現(xiàn)LC與早產(chǎn)可能相關(guān)，LA與產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)不顯著相關(guān)。同時(shí)，大量研究表明早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)與治療次數(shù)、錐長呈正相關(guān)[2, 5, 20-23]。與只接受過1次宮頸錐切術(shù)的女性相比，有2次及以上錐切術(shù)史的女性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加至2～5倍[19, 24]。Kyrgiou 等[2]還發(fā)現(xiàn)，即使是錐長小于10mm風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，大于10mm風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，大于15mm～17mm增加3倍，大于20mm增加5倍。

2.3.5 其他并發(fā)癥 有研究表明[3, 15],CKC、LEEP與低出生體重兒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，與剖宮產(chǎn)率、妊娠終止、宮外孕和葡萄胎的發(fā)生無關(guān)。通常認(rèn)為切除療法的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)病率高于消融法，但Martin-Hirsch等[11]通過meta分析發(fā)現(xiàn)，二者的不良反應(yīng)(例如出血、疼痛)無明顯差異。

2.4 LEEP及CKC術(shù)后妊娠結(jié)局分析

宮頸錐切可以對切除的組織進(jìn)行全面病理分析，了解病變的范圍、有無間質(zhì)浸潤、級別等，彌補(bǔ)陰道鏡活檢的不足，減少漏診，同時(shí)避免盲目擴(kuò)大手術(shù)范圍和過度治療。

2.4.1 LEEP及CKC的區(qū)別 LEEP及CKC是臨床常用治療方法。LEEP可在門診完成，手術(shù)過程短，出血少，方便易行，但組織邊緣可能會(huì)碳化，從而對病理判斷造成影響。CKC需要麻醉、在手術(shù)室進(jìn)行，時(shí)間較長，但宮頸暴露效果更好，可同時(shí)進(jìn)行全麻下觸診，組織邊緣清晰。二者的適應(yīng)證目前多重疊，因此手術(shù)方式的選擇還應(yīng)考慮治療效果與并發(fā)癥，尤其是妊娠相關(guān)并發(fā)癥。

2.4.2 LEEP與CKC的比較 在妊娠相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)比較方面，有研究表明[17,25]，LEEP與自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性更強(qiáng)；CKC與早產(chǎn)相關(guān)性更強(qiáng)，特別是妊娠早期接受治療的女性。早產(chǎn)與組織切除量呈正相關(guān)[26]，與時(shí)間的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。何志芳等[27]發(fā)現(xiàn)宮頸錐切術(shù)引起早產(chǎn)的相關(guān)因素不僅與錐切病變部位的體積、深度有關(guān), 還與切除宮頸組織的體積占整個(gè)宮頸的比例大小有關(guān)，且更為重要的是，LEEP通常切除的組織體積較少,對妊娠結(jié)局的影響也較小。Jin等[28]則發(fā)現(xiàn)LEEP與嚴(yán)重早產(chǎn)(<28周、<32/34周)有關(guān)，還與未足月胎膜早破、低出生體重兒的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而與剖宮產(chǎn)率、引產(chǎn)/死產(chǎn)率、圍產(chǎn)期死亡率、新生兒死亡率和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房入院率無關(guān)。張金榮等[29]研究表明二者在妊娠、異位妊娠、流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月產(chǎn)及低體重出生兒的發(fā)生率和分娩方式均無差異(P>0.05)。術(shù)后妊娠時(shí)間選擇方面，Himes等[30]發(fā)現(xiàn)CKC術(shù)后2.5個(gè)月妊娠與10.5個(gè)月妊娠相比，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。而LEEP術(shù)后1年內(nèi)妊娠與1年后妊娠相比，早產(chǎn)率無明顯差異，但自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[31]。有研究顯示[32]，在妊娠相關(guān)并發(fā)癥方面，LEEP可能比CKC更安全。就療效及手術(shù)并發(fā)癥的比較而言，有研究發(fā)現(xiàn)[26, 32]，在CIN復(fù)發(fā)率、殘端率、宮頸狹窄、復(fù)發(fā)的中位時(shí)間、手術(shù)時(shí)間和輸血率等方面，這兩種方法則無顯著差異。而Santesso等[25]進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，LEEP術(shù)后1年CIN2～3的復(fù)發(fā)率較CKC高(5.3%vs1.4%)，CKC術(shù)后并發(fā)癥(如出血、損傷周圍臟器)比LEEP更常見。張金榮等[29]研究表明LEEP術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后感染及并發(fā)癥總發(fā)生率均低于CKC組。

3 CIN患者治療后不良妊娠結(jié)局預(yù)防措施

CIN3患者在接受宮頸局部治療后仍有32%～47%的復(fù)發(fā)率，其中12%～40%可進(jìn)展為宮頸浸潤癌[33]，因此還應(yīng)接受至少10年的長期隨診。在受孕前或第一次產(chǎn)檢時(shí)，應(yīng)向有CIN治療史的女性告知相關(guān)不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明[34]錐切術(shù)后的女性在中期妊娠經(jīng)陰道超聲檢查時(shí)，如發(fā)現(xiàn)宮頸較短，則早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，Miller等[35]推薦這些女性定期監(jiān)測宮頸長度變化。在妊娠16～32周，每隔一周監(jiān)測1次。妊娠22周后視情況增加宮頸陰道分泌物胎兒纖連蛋白的檢測，以進(jìn)一步明確早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。錐切術(shù)深度非常深或進(jìn)行過2次及以上治療的患者可能會(huì)受益于此方法。

目前尚無學(xué)者對預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)的作用進(jìn)行充分研究，并且其有效性尚存爭議，其本身也與圍生期的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，不應(yīng)僅根據(jù)宮頸錐切術(shù)史就進(jìn)行預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)。

綜上所述，CIN患者本身較一般人群有更高的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)；宮頸局部治療與早產(chǎn)、妊娠丟失、未足月胎膜早破、低出生體重兒等風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但目前結(jié)論尚不統(tǒng)一； LEEP與CKC相比，在CIN復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)中位時(shí)間、手術(shù)時(shí)間和輸血率等方面無顯著差異，在妊娠相關(guān)并發(fā)癥方面LEEP可能比CKC更安全；有生育要求的CIN患者，在手術(shù)治療前應(yīng)向其告知相關(guān)妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，密切監(jiān)測，并長期隨診。

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