張影，吳瀟，李杰，任萍萍，趙旭旭，葛麗，王慧妍，趙衛(wèi)東

230001 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 婦產(chǎn)科(張影、吳瀟、李杰、任萍萍、趙旭旭、趙衛(wèi)東);230031 合肥，安徽省腫瘤醫(yī)院 婦瘤科(王慧妍);241000 安徽 蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院 研究生院(葛麗)

子宮肌瘤(uterine fibroid)是起源于子宮平滑肌細(xì)胞的良性腫瘤，多發(fā)生于育齡期女性，發(fā)病率為20%～40%，青春期少見，妊娠期有增大風(fēng)險(xiǎn)，絕經(jīng)后多萎縮退化[1-2]，可導(dǎo)致不規(guī)則子宮出血、盆腔疼痛、不孕、反復(fù)流產(chǎn)及尿頻、便秘等癥狀[3-5]。據(jù)報(bào)道，全球范圍內(nèi)因子宮肌瘤行子宮切除的病例占子宮切除術(shù)總數(shù)的1/3～1/2，醫(yī)療費(fèi)用支出較大[6]。

近年來,大量研究表明肌瘤的發(fā)生與子宮肌層局部雌孕激素水平的升高及其相關(guān)受體的增加有關(guān)[7-8]，但迄今為止，子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明確，并且缺乏有效的保守治療方法[9-11]。子宮肌瘤患者血清雌激素、孕激素、FSH、LH水平變化的相關(guān)研究報(bào)道不一致，且存在爭議[12-15]。為進(jìn)一步探討子宮肌瘤患者與非子宮肌瘤人群血清性激素水平是否存在差異，評(píng)估血清性激素水平與子宮肌瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，為其發(fā)生、預(yù)防提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，本文采用Meta分析的方法，利用已發(fā)表的相關(guān)研究，對(duì)子宮肌瘤患者血清性激素水平進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、Pubmed等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括：子宮肌瘤、血清性激素、血清雌激素、血清孕激素、血清卵泡刺激素、血清黃體生成素等。英文檢索詞包括：leiomyoma of uterus、uterine myoma、uterine fibroid、serum sex hormone、serum gonadal hormone、serum estrogen、serum progesterone、serum follicle stimulating hormone (FSH)、serum luteinizing hormone (LH)。檢索日期為1995年至今。以Pubmed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

Figure 1. Searching Strategy for Pubmed

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3 資料提取

由兩名研究者獨(dú)立提取、分析資料，如遇分歧，相互討論或由第三名研究者協(xié)助解決。資料提取信息包括：題目、作者、年份、期刊、樣本量、年齡、診斷標(biāo)準(zhǔn)、采血時(shí)間、激素水平檢測方法及檢測結(jié)果等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表針對(duì)病例對(duì)照研究制定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量。包括3個(gè)欄目(研究人群選擇、組間可比性、暴露因素測量)，8個(gè)給分條目，9個(gè)給分點(diǎn)，合計(jì)評(píng)分大于6分認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn)[16]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

按Meta分析的要求整理及建立數(shù)據(jù)庫，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。異質(zhì)性以I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)估，若I2≥50%，認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若I2<50%說明納入研究同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型。以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD、95%CI及P值作為合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Stata 12.0軟件進(jìn)行敏感性分析和通過Egger’s檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。血清雌激素水平采用的計(jì)量單位為pg/mL，孕激素為ng/mL，F(xiàn)SH、LH為IU/L。各激素水平計(jì)量單位轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn)：雌激素為1pmol/L=3.67pg/mL，1pg/mL=1ng/L；孕激素為1nmol/L=3.18ng/mL，1ng/mL=1ug/L；FSH、LH為1IU/L=1mIU/mL。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初篩文獻(xiàn)1 791篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后，初步納入227篇，通過閱讀全文后最終納入17篇。其中研究雌激素水平的文獻(xiàn)(卵泡期14篇，黃體期7篇)有14篇，孕激素水平的文獻(xiàn)(卵泡期12篇，黃體期7篇)有12篇，F(xiàn)SH水平的文獻(xiàn)(卵泡期12篇，黃體期7篇)有12篇，LH水平的文獻(xiàn)(卵泡期10篇，黃體期6篇)有10篇(圖2)。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

Figure2.FlowofArticleScreening

2.2 納入研究及其方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

其中英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)13篇，納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。累計(jì)子宮肌瘤病例1 549例，對(duì)照組863例，各研究因素納入文獻(xiàn)匯總見表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

Table 1. Basic Characteristics and Quality Assessment of Included Articles

StudyAverage age(UL/C, y)Time of blood collection(UL/C)Detection methodCharacteristics of leiomyomaLocationNumberDiameter(mm)Quality assessment of NOSBasta P[17] 2009-/-Be/Be----7Dingiloglu BS[18] 200745.8/44.1-/-----7Paffoni A [19] 201337.8/37.8-/--Intramural, submucosal, subserosalSingle, multiple2.2±1.27Richlin SS[20] 200234.9/34.9-/-CLIAIntramural, submucosal--7Xu CX[21]200846.4/44.8-/-----7Liu MH[22] 200339.2/37.4Be/BeRIA---7Chen HL[23] 200043/-Be/-RIA-Single, multiple-7Xie YS[24] 201444/41Be/BeCLIA---7Li XK[15] 201237.1/36.8-/-CLIAIntramural, subserosalSingle, multiple-6Cao SJ[25] 199845.1/44.3Be/BeRIA---7Wang XP[26] 199841.7/37.1Be/-RIA---7Zhang LA[12] 2003-/--/-RIA---7Ma ZS[27] 1997-/-Be/AfRIA-Single, multiple-7Huo Y[28] 200741.6/42.4-/-CLIA--≥27Zhang SG[29] 200344.4/40.3-/-RIA---7Chen J[30] 2000-/-Be/BeRIAIntramural, submucosal, subserosalSingle, multiple-6Shang LX[13]1995-/-Be/AfRIAIntramural, submucosal, subserosal-1～107

UL: uterine leiomyoma group; C: control group; RIA: radioimmunoassay; CLIA: chemiluminescence immunoassay; Be: before a meal; Af: after a meal; “-”: exclusions or no data.

表2 各研究因素納入文獻(xiàn)匯總

Table 2. Included Articles of Varied Factors

StudyFollicular phaseNumber ofsamples(UL/C)EstrogenProges-teroneFSHLHLuteal phaseNumber ofsamples(UL/C)EstrogenProges-teroneFSHLHBasta P[17] 200921/9includedincludedincluded-12/10includedincludedincluded-Dingiloglu BS[18] 200738/30included-includedincluded----Paffoni A [19] 2013128/256--included-----Richlin SS[20] 200212/20-included------Xu CX[21]200823/52includedincludedincludedincluded----Liu MH[22] 200315/18includedincludedincludedincluded15/12includedincludedincludedincludedChen HL[23] 200024/20included-------Xie YS[24] 2014142/80included-------Li XK[15] 2012785/80includedincludedincludedincluded----Cao SJ[25] 199831/36includedincludedincludedincluded36/36includedincludedincludedincludedWang XP[26] 199818/13includedincludedincludedincluded22/18includedincludedincludedincludedZhang LA[12] 200318/20included-includedincluded22/20included-includedincludedMa ZS[27] 199722/19includedincludedincludedincluded----Huo Y[28] 200760/30includedincluded------Zhang SG[29] 200321/21includedincluded--20/19includedincluded--Chen J[30] 200017/14-includedincludedincluded13/10-includedincludedincludedShang LX[13]199513/10includedincludedincludedincluded21/10includedincludedincludedincluded

UL: uterine leiomyoma group; C: control group; “-”: exclusions or no data.

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 卵泡期血清雌激素水平 納入14項(xiàng)研究[12-13,15,17-18,21-29]，子宮肌瘤組1 231例，對(duì)照組438例，各納入研究間存在異致性(I2=76%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組卵泡期血清雌激素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.13，95%CI:-0.14～0.40，P=0.35)(圖3)。

圖3 兩組卵泡期血清雌激素水平比較的森林圖

Figure3.SerumEstrogenduringFollicularPhaseinTwoGroups

2.3.2 黃體期血清雌激素水平 7項(xiàng)研究[12-13,17,22,25-26,29]，子宮肌瘤組148例，對(duì)照組125例，各納入研究同質(zhì)(I2=46%)，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組黃體期血清雌激素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.03，95%CI:-0.21～0.27，P=0.81)(圖4)。

圖4 兩組黃體期血清雌激素水平比較的森林圖

Figure4.SerumEstrogenduringLutealPhaseinTwoGroups

2.3.3 卵泡期血清孕激素水平 12項(xiàng)研究[13,15,17,20-22,25-30]，子宮肌瘤組1 038例，對(duì)照組322例，各納入研究間存在異致性(I2=78%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組卵泡期血清孕激素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.04，95%CI:-0.38～0.31，P=0.84)(圖5)。

圖5 兩組卵泡期血清孕激素水平比較的森林圖

Figure5.SerumProgesteroneduringFollicularPhaseinTwoGroups

2.3.4 黃體期血清孕激素水平 7項(xiàng)研究[13,17,22,25-26,29-30]，子宮肌瘤組139例，對(duì)照組115例，各納入研究間存在異致性(I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組黃體期血清孕激素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.17，95%CI:-0.62～0.28，P=0.45)(圖6)。

圖6 兩組黃體期血清孕激素水平比較的森林圖

Figure6.SerumProgesteroneduringLutealPhaseinTwoGroups

2.3.5 卵泡期血清FSH水平 12項(xiàng)研究[12-13,15,17-19,21-22,25-27,30]，子宮肌瘤組1 129例，對(duì)照組557例，各納入研究間存在異致性(I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示子宮肌瘤患者卵泡期血清FSH水平高于對(duì)照組(SMD=0.34，95%CI:0.10～0.59，P<0.01)(圖7)。

圖7 兩組卵泡期血清FSH水平比較的森林圖

Figure7.SerumFSHduringFollicularPhaseinTwoGroups

2.3.6 黃體期血清FSH水平 7項(xiàng)研究[12-13,17,22,25-26,30]，其中子宮肌瘤組141例，對(duì)照組116例，各納入研究同質(zhì)(I2=38%)，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組黃體期血清FSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.22，95%CI:-0.03～0.47，P=0.09)(圖8)。

圖8 兩組黃體期血清FSH水平比較的森林圖

Figure8.SerumFSHduringLutealPhaseinTwoGroups

2.3.7 卵泡期血清LH水平 10項(xiàng)研究[12-13,15,18,21-22,25-27,30]，其中子宮肌瘤組980例，對(duì)照組292例，各納入研究同質(zhì)(I2=48%)，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示子宮肌瘤患者卵泡期血清LH水平高于對(duì)照組(SMD=0.40，95%CI:0.24～0.55，P<0.01)(圖9)。

圖9 兩組卵泡期血清LH水平比較的森林圖

Figure9.SerumLHduringFollicularPhaseinTwoGroups

2.3.8 黃體期血清LH水平 6項(xiàng)研究[12-13,22,25-26,30]，子宮肌瘤組129例，對(duì)照組106例，各納入研究同質(zhì)(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組黃體期血清LH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.11，95%CI:-0.37～0.15，P=0.42)(圖10)。

圖10 兩組卵泡期血清LH水平比較的森林圖

Figure10.SerumLHduringLutealPhaseinTwoGroups

2.3 敏感性分析

對(duì)卵泡期血清雌激素水平的各納入研究逐一剔除，發(fā)現(xiàn)剔除前后的合并效應(yīng)量變化不大且結(jié)論不變，說明合并的研究結(jié)果穩(wěn)定性較好(圖11)。對(duì)卵泡期和黃體期其他血清激素水平采用相同的的敏感性分析方法，結(jié)果均表明敏感性較低，研究結(jié)果穩(wěn)健可信。

圖11 卵泡期血清雌激素水平的敏感性分析圖

Figure11.SensitivityofSerumEstrogenduringFollicularPhase

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

通過Egger’s檢驗(yàn)對(duì)各研究納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示卵泡期血清雌激素、FSH、LH和黃體期血清雌激素、孕激素、LH水平的Egger’s檢驗(yàn)P>0.05，發(fā)表偏倚可能性較?。宦雅萜谘逶屑に睾忘S體期血清FSH水平的Egger’s檢驗(yàn)P<0.05，提示可能存在發(fā)表偏倚，詳見表3。

3 討 論

子宮肌瘤是女性生殖器最常見的良性腫瘤[31]，大量研究提示其發(fā)生發(fā)展可能與體內(nèi)激素調(diào)節(jié)失衡相關(guān)。2015年Wong等[3]研究發(fā)現(xiàn)，較高血清水平的雌激素合并睪酮可增加中年女性發(fā)生子宮肌瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但卻減少纖維瘤復(fù)發(fā)。然而，單獨(dú)血清雌激素水平變化與子宮肌瘤的發(fā)生無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與局部雌激素受體增加[8]和芳香化酶的過度表達(dá)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，子宮肌瘤患者與非子宮肌瘤人群相比，血清雌、孕激素水平無明顯差異。有研究表明雌激素可通過與其受體結(jié)合增加肌瘤組織孕激素受體的表達(dá)，從而增強(qiáng)孕激素的敏感性，孕激素通過調(diào)節(jié)一系列基因的表達(dá)促進(jìn)肌瘤細(xì)胞的增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的形成，減少凋亡，已分化的肌瘤細(xì)胞可通過旁分泌的方式調(diào)節(jié)肌瘤干祖細(xì)胞的生長，孕激素受體拮抗劑米非司酮與選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑醋酸烏利司他對(duì)子宮肌瘤的治療有一定的療效[2,9,32-37]。

表3 各研究因素發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)結(jié)果

Table 3. Publication Bias of Each Factor

FactorEgger’s testt valueP valueFollicular phaseEstrogen-1.180.261Progesterone-2.270.046FSH1.170.271LH0.160.876Luteal phaseEstrogen0.160.878Progesterone0.280.791FSH-3.370.020LH-1.540.220

女性體內(nèi)激素水平的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜過程，主要受下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控。FSH、LH是由垂體分泌的促性腺激素，促進(jìn)卵泡發(fā)育、排卵及雌激素、孕激素的分泌，其產(chǎn)生受下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)調(diào)節(jié)，同時(shí)受卵巢雌激素、孕激素、抑制素的反饋調(diào)控[38]，在卵泡早期(經(jīng)期2～3天)血清呈低水平，排卵前迅速升高[39]。本次Meta分析結(jié)果顯示子宮肌瘤患者卵泡期血清FSH、LH水平高于非子宮肌瘤人群，與部分已有研究結(jié)果一致。Baird等[40]通過檢測卵泡早期尿液LH水平發(fā)現(xiàn)，較高水平的LH與子宮肌瘤的發(fā)生相關(guān)，但與肌瘤的生長無明顯相關(guān)性。相關(guān)研究表明LH除了可促進(jìn)卵巢激素分泌外，還可通過與子宮肌層組織中的LH受體或絨毛膜促性腺激素(HCG)受體作用促進(jìn)肌瘤的發(fā)生[41]，圍絕經(jīng)期肌瘤的迅速增長可能與體內(nèi)LH水平波動(dòng)有關(guān)[42]。Plewka等[7]研究證實(shí)育齡期子宮肌瘤患者肌瘤組織FSH、LH受體水平高于子宮肌層。促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)可抑制FSH、LH分泌，降低血清雌激素水平，從而緩解臨床癥狀并抑制肌瘤生長使其萎縮[43-44]。因此，卵泡期血清FSH、LH水平可作為子宮肌瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因素，對(duì)于檢測值較高的女性可采用有效的方法降低其水平，從而降低肌瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但目前國內(nèi)外對(duì)增加子宮肌瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的血清FSH、LH水平閾值的判定仍無統(tǒng)一的明確標(biāo)準(zhǔn)，未來仍需進(jìn)一步研究檢測證實(shí)。

雖然本研究對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了嚴(yán)格篩選，敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)定性較好，且多項(xiàng)研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，但仍存在一些不足之處：(1)部分研究人群的年齡、標(biāo)本檢測方法等存在差異，部分研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；(2)符合標(biāo)準(zhǔn)的納入文獻(xiàn)中,近幾年研究較少，部分研究結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚，需納入更多高質(zhì)量文獻(xiàn)；(3)各研究中有關(guān)子宮肌瘤的數(shù)目、大小、部位等數(shù)據(jù)缺乏，未做分析；(4)體內(nèi)激素水平呈周期性變化，且FSH、LH在體內(nèi)呈脈沖式分泌，采血時(shí)間不同可能影響Meta分析結(jié)果；(5)未對(duì)年齡等影響激素水平的因素進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，卵泡期血清FSH、LH水平較高的女性有較高的子宮肌瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，卵泡期血清雌激素、孕激素和黃體期血清雌激素、孕激素、FSH、LH水平與子宮肌瘤的發(fā)生無顯著聯(lián)系，但仍需進(jìn)一步研究支持，為疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及防治提供可靠依據(jù)。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。