龔倩倩，宋春江，龍秀英，鐘曉閔，劉梅

610051 成都, 成都市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科

腦血管疾病和惡性腫瘤目前已經(jīng)成為我國居民前2位的死亡原因[1-2]，腦梗死更是我國成人致殘的首要原因。隨著我國人口老齡化的加劇，腦梗死及惡性腫瘤的發(fā)病率也越來越高，兩者已經(jīng)成為嚴(yán)重危害我國居民生命健康和生活質(zhì)量的重大公共衛(wèi)生問題[3-4]。有研究顯示,惡性腫瘤患者中腦梗死的發(fā)病率較非惡性腫瘤及正常人群明顯更高[5-6]，同時(shí)新近研究顯示,在惡性腫瘤合并腦梗死的患者中，20.4%～40%患者并未發(fā)現(xiàn)常見的腦血管危險(xiǎn)因素或病因[7-9]。這些資料提示，惡性腫瘤可能會(huì)直接或間接導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生，而惡性腫瘤種類較多且對(duì)機(jī)體的影響機(jī)制極其復(fù)雜，因此，針對(duì)軀體惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死患者的臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制的研究具有重要意義。本研究采用配對(duì)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，回顧性連續(xù)收集2011年1月至2017年10月期間成都市第六人民醫(yī)院收治的62例非顱內(nèi)惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死患者的臨床資料，同時(shí)分別按照性別、年齡、入院時(shí)間、腫瘤類型匹配分別選擇同期單純腦梗死患者、單純惡性腫瘤患者和健康人群的臨床資料作對(duì)照研究，旨在提高臨床上對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死組(實(shí)驗(yàn)組)：連續(xù)收集2011年1月至2017年10月期間成都市第六人民醫(yī)院收治的62例非顱內(nèi)惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死患者作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲者；(2)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[10]明確診斷為急性腦梗死者；(3)經(jīng)病理診斷為惡性腫瘤者；(4)惡性腫瘤正處于活動(dòng)期間，即腫瘤尚未臨床治愈或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤患者；(5)在住院治療期間發(fā)生急性腦梗死或因急性腦梗死住院治療期間被證實(shí)已罹患惡性腫瘤者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤及顱內(nèi)繼發(fā)轉(zhuǎn)移惡性腫瘤患者；(2)惡性腫瘤確診并臨床治愈后，超過5年無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者；(3)有嚴(yán)重合并癥如心肌梗死、精神障礙、癡呆等患者；(4)合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全者。

單純腦梗死組(A組)：按照與研究組患者性別相同、年齡±3歲、入院時(shí)間±7天的匹配原則，以1∶2的比例連續(xù)性選擇124例急性腦梗死患者。腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)與研究組相同。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診惡性腫瘤患者；(2)有嚴(yán)重合并癥如心肌梗死、精神障礙、癡呆等患者；(3)合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全者。

單純惡性腫瘤組(B組)：按照與研究組患者性別相同、年齡±3歲、入院時(shí)間±7天、腫瘤類型相近的匹配原則，以1∶2的比例連續(xù)性選擇124例軀體惡性腫瘤患者。惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)與研究組相同。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤及顱內(nèi)繼發(fā)轉(zhuǎn)移惡性腫瘤患者；(2)腦梗死、腦出血等腦血管疾病患者；(3)合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全者。

健康對(duì)照組(C組)：按照與研究組患者性別相同、年齡±3歲、入院時(shí)間±7天的匹配原則，以1∶2的比例連續(xù)性選擇124例健康體檢者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)惡性腫瘤患者；(2)腦梗死、腦出血等腦血管疾病患者。

1.2 研究方法

回顧性收集患者的資料，包括性別、年齡等一般人口學(xué)信息；急性腦梗死臨床資料，包括腦梗死的臨床癥狀，癥狀、神經(jīng)功能缺失NIHSS評(píng)分，30d改良mRS評(píng)分，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(血常規(guī)、血脂指標(biāo)、凝血功能)，心電圖，心臟彩超，頸部血管彩超，經(jīng)頭顱多普勒超聲，頭顱CT，CT血管成像和(或)MRI，核磁共振血管造影檢查結(jié)果等；惡性腫瘤相關(guān)臨床資料，包括腫瘤類型、腫瘤部位、病理類型、分級(jí)分期、轉(zhuǎn)移情況、腫瘤的治療方案(手術(shù)、放療、化療方案)；傳統(tǒng)腦梗死高危因素，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心肌梗死、房顫、煙酒史、既往短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中史、腦卒中家族史、血栓事件史等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料及單因素分析

2.1.1 實(shí)驗(yàn)組與A組比較 患者性別、年齡之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者無傳統(tǒng)腦梗死危險(xiǎn)因素所占比例明顯高于A組(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者神經(jīng)功能缺失NIHSS評(píng)分及30d改良mRS評(píng)分更高(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者出現(xiàn)多個(gè)病灶的比例更多(P<0.05)。詳見表1。

表1 惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死與單純腦梗死組單因素分析

Table 1. Univariate Analysis of Malignant Tumor-related Cerebral Infarction and Simple Cerebral Infarction

IndexThe interventiongroup (n=62)Group A(n=124)χ2/tPGender(male/female)48/1496/280.0001.000Age( x±s, year)67.22±8.7866.29±9.100.6650.507Risk factors for traditional cerebral infarction[n(%)]17.666<0.001 0個(gè)24(38.71)15(12.10) ≥1個(gè)38(61.29)109(87.90)Symptoms of cerebral infarction[n(%)]26(41.94)48(38.71)0.1800.627NIHSS score at onset( x±s,分)6.51±5.273.50±2.615.271<0.00130d mRS score( x±s,分)2.71±2.021.11±0.917.450<0.001RBC( x±s,×1012/L)4.10±0.754.45±0.67-3.2260.001HGB( x±s,g/L)115.54±25.32124.61±26.11-2.2560.025PLT( x±s,×109/L)218.52±46.88208.92±53.241.2050.230TG( x±s,mmol/L)1.51±0.491.79±0.41-4.109<0.001TC( x±s,mmol/L)3.42±0.735.30±1.11-12.085<0.001LDL-C( x±s,mmol/L)2.71±0.893.33±0.80-4.797<0.001D- dimer( x±s,mg/L)4.51±2.231.46±1.2112.097<0.001Fibrinogen( x±s,g/L)3.53±1.223.08±0.972.7310.007TT( x±s,s)13.53±4.9812.01±0.893.3030.001PT( x±s,s)12.66±4.9911.68±0.952.1170.036APTT( x±s,s)29.69±6.3831.89±2.13-3.4790.001Number of lesions examined by MRI[n(%)]44.025<0.001 1 9(14.52)75(60.48) 2 27(43.55)38(30.65) ≥3 26(41.94)11(8.87)

2.1.2 實(shí)驗(yàn)組與B組比較 實(shí)驗(yàn)組與B組患者性別、年齡、傳統(tǒng)腦梗死危險(xiǎn)因素之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者腫瘤類型構(gòu)成、復(fù)發(fā)率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是實(shí)驗(yàn)組患者發(fā)生腫瘤專業(yè)的比例明顯更高(P<0.05)。詳見表2。

表2 惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死與單純惡性腫瘤組單因素分析

Table 2. Single Factor Analysis of Malignant Tumor-related Cerebral Infarction and Simple Malignant Tumor Group

(Table 2 continues on next page)
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IndexThe intervention group (n=62)Group B(n=124)χ2/tPTumor type[n(%)]0.8460.655 Adenocarcinoma35(56.45)65(52.42) Squamous cell carcinoma11(17.74)19(15.32) Other16(25.81)40(32.26)Tumor recurrence[n(%)]8(12.90)10(8.06)1.1070.293Tumor metastasis[n(%)]17(27.42)13(10.48)8.7630.003RBC(x±s,×1012/L)4.10±0.753.99±0.850.8640.389HGB(x±s,g/L)115.54±25.32112.24±22.370.9070.366PLT(x±s,×109/L)218.52±46.88202.41±52.882.0320.044TG(x±s,mmol/L)1.51±0.491.69±0.42-2.6040.010TC(x±s,mmol/L)3.42±0.734.02±1.03-4.098<0.001LDL-C(x±s,mmol/L)2.71±0.892.89±0.82-1.3710.172D-dimer(x±s,mg/L)4.51±2.234.32±2.090.5710.568Fibrinogen(x±s,g/L)3.53±1.223.44±1.180.4850.628TT(x±s,s)13.53±4.9813.51±4.540.0270.978PT(x±s,s)12.66±4.9912.95±5.02-0.3720.710APTT(x±s,s)29.69±6.3832.15±7.44-2.2260.027

2.1.3 實(shí)驗(yàn)組與C組比較 患者性別、年齡、傳統(tǒng)腦梗死危險(xiǎn)因素之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而兩組患者在主要血常規(guī)及血脂指標(biāo)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死與健康對(duì)照組單因素分析

Table 3. Single Factor Analysis of Malignant Tumor-related Cerebral Infarction and Healthy Control Group

IndexThe intervention group (n=62)Group C(n=124)χ2/tPGender(male/female)48/1496/280.0001.000Age(x±s,year)67.22±8.7865.55±9.781.1350.258Risk factors for traditional cerebral infarction[n(%)]1.0910.296 024(38.71)58(46.77) ≥138(61.29)109(87.90)RBC(x±s,×1012/L)4.10±0.754.45±0.58-3.5080.001HGB(x±s,g/L)115.54±25.32134.65±28.32-4.490<0.001PLT(x±s,×109/L)218.52±46.88229.41±56.71-1.3050.194TG(x±s,mmol/L)1.51±0.491.81±0.47-4.406<0.001TC(x±s,mmol/L)3.42±0.735.44±1.51-9.958<0.001LDL-C(x±s,mmol/L)2.71±0.893.36±0.89-4.695<0.001

2.2 惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死危險(xiǎn)因素的配對(duì)Logistic回歸分析

采用二分類1∶2條件配對(duì)Logistic回歸模型篩選惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素，以P<0.05為變量入選標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示D-二聚體水平、是否存在轉(zhuǎn)移和APTT3個(gè)自變量進(jìn)入回歸方程。結(jié)合各變量參數(shù)水平及相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)，在固定其它自變量時(shí)，D-二聚體水平每升高1mg/L，惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的概率將上升98.4%(RR=1.984, 95%CI: 1.235～3.258,P<0.001)；發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生轉(zhuǎn)移腫瘤患者的1.692倍(RR=1.692, 95%CI: 1.456～2.687,P<0.001)；APTT時(shí)間每降低1s，惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的概率將增加16.1%(RR=0.839, 95%CI: 0.769～0.928,P<0.001)。見表4。

表4 惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死危險(xiǎn)因素的配對(duì)Logistic回歸分析

Table 4. Matched Logistic Regression Analysis of Risk Factors for Cerebral Infarction in Malignant Tumor Patients

Factorβχ2RR95% CIPConstant-1.9610.8390.141-0.359D-dimer0.68518.9421.9841.235～3.258<0.001Tumor metastasis0.52611.4231.6921.456～2.687<0.001APTT-0.17619.7360.8390.769～0.928<0.001

3 討 論

目前，我國惡性腫瘤和腦血管疾病的患病率和死亡率均處于上升階段[11-12]，惡性腫瘤和腦血管疾病分別居于中國大陸城鄉(xiāng)居民死因順位的前兩位[13]，已經(jīng)成為嚴(yán)重影響我國居民生命健康的兩大殺手。近年有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤與腦血管事件存在密切聯(lián)系[14]，惡性腫瘤患者中罹患腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)高于非惡性腫瘤及正常人群。惡性腫瘤由于發(fā)病器官、腫瘤類型的多樣性以及惡性腫瘤對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的復(fù)雜影響增加了腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使得惡性腫瘤相關(guān)腦梗死患者的研究更加困難。惡性腫瘤導(dǎo)致腦梗死的原因可能有,腫瘤直接侵犯臨近組織、腫瘤壓迫血管、腫瘤栓塞、腫瘤血管內(nèi)浸潤(rùn)生長(zhǎng)、非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎，以及手術(shù)、放療、化療等腫瘤治療方式對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的危害等都可能導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。目前惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，因此，惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的發(fā)病特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制等相關(guān)研究越來越引起臨床的廣泛關(guān)注。

近年來，以急性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的軀體惡性腫瘤患者的相關(guān)報(bào)道逐漸增多，缺少高血壓、糖尿病、高脂血癥等傳統(tǒng)常見腦梗死危險(xiǎn)因素或病因是其重要的臨床特點(diǎn)，也是區(qū)別惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死與普通腦梗死的重要線索。本組資料中，惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死患者無傳統(tǒng)腦梗死危險(xiǎn)因素所占比例明顯高于單純腦梗死患者，而與單純惡性腫瘤與健康人群相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)多數(shù)惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死患者頭顱MRI表現(xiàn)為2個(gè)及以上動(dòng)脈供血區(qū)多個(gè)病灶的特點(diǎn)。更值得注意的是，在本組資料中，有12例患者是以急性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)收入神經(jīng)內(nèi)科住院治療，在診治過程當(dāng)中才發(fā)現(xiàn)患者軀體惡性腫瘤，并且這些患者都缺少高血壓、糖尿病、高脂血癥等傳統(tǒng)常見腦梗死危險(xiǎn)因素或無明確導(dǎo)致腦梗死的病因，研究結(jié)果提示惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死有別于普通腦梗死患者，傳統(tǒng)意義的危險(xiǎn)因素較少，而以惡性腫瘤為主導(dǎo)的內(nèi)源性和外源性因素可能參與其中[16]。

多因素配對(duì)Logistic回歸分析顯示，D-二聚體水平升高、發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移以及APTT時(shí)間縮短都是惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。外周血D-二聚體水平主要反映纖維蛋白溶解功能，是評(píng)估血液高凝狀態(tài)的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。目前已有大量研究顯示[17-18]，惡性腫瘤活動(dòng)期與凝血功能異常有密切關(guān)系，提示凝血功能異?？赡苁菒盒阅[瘤患者發(fā)生腦梗死的根本原因。因此密切監(jiān)測(cè)惡性腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)，以及重點(diǎn)關(guān)注發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)，積極預(yù)防，將有助于改善患者預(yù)后及提高生存質(zhì)量。

綜上所述，軀體惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死與普通腦梗死不同，不具有傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素和病因，以多發(fā)病灶為主，血液高凝狀態(tài)可能是惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的根本原因，臨床工作中應(yīng)給予密切監(jiān)測(cè)。然而，本研究?jī)H為單中心的回顧性研究，且樣本量較小，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪以排除顱內(nèi)腫瘤患者；因此，需進(jìn)行大樣本、多中心的前瞻性研究，以便更好地分析軀體惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的臨床特點(diǎn)、流行病學(xué)現(xiàn)狀以及可能的發(fā)病機(jī)制。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

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