史著俊, 王金華, 吳東辰, Nitish Beharee

妊娠合并宮頸癌是指患者在妊娠期及產(chǎn)后6～12個月內發(fā)現(xiàn)的宮頸癌[1]。妊娠合并宮頸癌發(fā)病率較低,每10萬宮頸癌患者中有4例妊娠合并宮頸癌。來自中國12個省13家醫(yī)院的多中心研究數(shù)據(jù)表明,妊娠合并宮頸癌在同期妊娠人群中發(fā)生率為0.016%(52/330 138),在同期宮頸癌患者中占0.24%(52/21 311)[2]。妊娠是否會加速腫瘤進展尚存在爭議,部分學者研究發(fā)現(xiàn)孕期雌孕激素及人絨毛膜促性腺激素水平與人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)16和HPV18感染呈正相關,間接提示妊娠可能促進宮頸癌進展[3]。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女的生殖器官淋巴循環(huán)和血運增加,孕早期機體免疫力下降,產(chǎn)后宮頸擴張等因素會加速腫瘤的轉移,進而加速宮頸癌的發(fā)展[4]?，F(xiàn)就妊娠合并宮頸癌的診治進展綜述如下。

1 臨床表現(xiàn)

妊娠合并宮頸癌的臨床表現(xiàn)與腫瘤臨床分期及腫瘤直徑相關。妊娠期合并早期宮頸癌多無明顯臨床癥狀,少數(shù)有癥狀的患者多表現(xiàn)為陰道排出帶有惡臭、膿性或血性分泌物及陰道不規(guī)則出血,妊娠合并晚期宮頸癌則以腫瘤引起的疼痛為主或因長期陰道不規(guī)則出血導致的慢性貧血等表現(xiàn)。因患者處于妊娠期或產(chǎn)后,上述癥狀容易被誤認為妊娠期其他疾病或產(chǎn)褥期癥狀。因此在面對孕期和產(chǎn)后的陰道流血或排液患者應保持警惕,必要時需行婦科檢查及宮頸脫落細胞學篩查。

2 篩查和診斷

妊娠合并宮頸癌篩查同樣遵循“三階梯模式”,即宮頸細胞學檢查、陰道鏡檢查及宮頸活體組織檢查。

2.1 宮頸細胞學檢查

妊娠合并宮頸癌患者早期臨床癥狀不明顯,宮頸細胞學檢查無疑是快速診斷宮頸癌的首選方法。該檢查在整個妊娠期均不會對母兒構成威脅。既往有研究表明,妊娠期宮頸細胞學診斷的準確性與非妊娠期相似[5-6]。但近期研究認為,母體雌孕激素水平的改變導致宮頸黏膜腺體增生,鱗-柱交界區(qū)外移,基底細胞增殖活躍,細胞形態(tài)不規(guī)則,細胞核增大深染,易被誤診為高度鱗狀上皮內病變甚至浸潤癌[7-9],鑒于妊娠期宮頸的特殊性,建議宮頸細胞學涂片由經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師閱片,以減少誤診或漏診[10]。

妊娠導致母體激素水平的變化致陰道鏡下的宮頸圖像常常不易辨認,故陰道鏡檢查選在妊娠早中期較好,如果早期陰道鏡檢查不滿意,可于妊娠20周后復查陰道鏡[10]。陰道鏡檢查的指征包括:(1)排除產(chǎn)科因素的陰道出血或接觸性出血;(2)婦科檢查發(fā)現(xiàn)子宮頸明顯異常或考慮為浸潤癌;(3)宮頸細胞學篩查符合轉診陰道鏡標準:① 宮頸細胞學診斷為意義未明的不典型鱗狀細胞(atypical squamous cells of undetermined significance,ASC-US)且HPV陽性的患者,若ASC-US和HPV均為陰性,可于產(chǎn)后6個月復查;② 低級別鱗狀細胞上皮內病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)的患者;③ 不能排除高級別上皮內病變的不典型鱗狀細胞(atypical squamous cells-cannot exclude highgrade squamous intraepithelial lesion,ASC-H)、高級別鱗狀細胞上皮內病變(high-grade squamous in-traepithelial lesion,HSIL)、非典型腺細胞(atypical glandular cells,AGC)及以上病變的妊娠期婦女[11]。

2.3 宮頸活體組織檢查

對有可疑宮頸高級別病變或疑似癌變,可通過陰道鏡或肉眼取病變的宮頸組織送病理學檢查,宮頸活檢不會增加妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生率、流產(chǎn)率及早產(chǎn)率,但妊娠期行宮頸管搔刮術會增加流產(chǎn)率和早產(chǎn)率[12-13],因此妊娠期禁用該術式。另外妊娠期的宮頸容易出血,若活檢取材時部位過大過深,可造成大出血甚至流產(chǎn),故有學者提出活檢取材深度應<1 cm,范圍不宜過大,可采取壓迫止血法止血。除非很有必要,也可推遲致妊娠3個月后進行[3]。

3 治療

目前國內外關于妊娠合并宮頸癌的治療共識及指南,均以小樣本回顧性研究為基礎制定,在治療方案上尚未統(tǒng)一。妊娠合并宮頸癌患者的綜合治療取決于多種因素,如腫瘤惡性程度、孕周及胎兒發(fā)育情況等。需要包括婦科、腫瘤科、產(chǎn)科、病理科和新生兒科在內的多學科團隊為患者提供最佳的個體化治療策略。但仍需遵循基本處理原則,包括:宮頸癌的FIGO(2009)臨床分期、淋巴結狀態(tài)、腫瘤的組織學類型、孕周、影像學評估(核磁共振成像檢查)以及患者與家庭對生育的渴望程度[10]。

3.1 妊娠期合并宮頸上皮內病變的處理

根據(jù)相關研究報道,妊娠期合并LSIL的患者中約2/3的宮頸病變會自然消退,少數(shù)有病情進展,合并HSIL的患者中約有1/2的宮頸病變自然消退,暫未發(fā)現(xiàn)病情進展的患者[14],提示妊娠極少可能會加速宮頸上皮內病變的進展?！?018版妊娠合并子宮頸癌管理的專家共識”建議:① 妊娠期宮頸組織學LSIL(CIN1級)的患者,可推遲至產(chǎn)后6周復查;② 妊娠期宮頸組織學HSIL(CIN2/3級)的患者,在排除宮頸浸潤性癌后,每隔12周復查宮頸細胞學和陰道鏡檢查,直至產(chǎn)后6周重新評估宮頸細胞學及陰道鏡檢查結果[10],若妊娠期間或產(chǎn)后復查提示病情進展為可疑浸潤癌時,需重復活檢[2];③ 若高度懷疑宮頸浸潤癌時,可行宮頸環(huán)形電切除術(LEEP)或宮頸冷刀錐切術(CKC)檢查以明確診斷而非治療[15-16]。

3.2 妊娠合并宮頸癌的處理

妊娠合并宮頸癌的治療國內外尚無統(tǒng)一定論,但可根據(jù)患者的臨床分期及是否保留胎兒來選擇治療方案。對于不保留胎兒的患者,同非妊娠合并宮頸癌處理相同;對于保留胎兒的患者,可結合宮頸癌分期、腫瘤大小、妊娠周數(shù)、胎兒發(fā)育及盆腔淋巴結受累等情況具體治療。

574個魚粉樣本粗脂肪含量4.79%～14.85%，平均值為(8.94±1.95)%。分布范圍區(qū)間最大的為魚排粉，其脂肪含量4.8%～14.5%。而俄羅斯白魚粉粗脂肪含量相對較低，多數(shù)樣本的脂肪含量低于10%。國產(chǎn)魚粉的脂肪含量相對較高，大于10%的樣本數(shù)較多。

3.2.1 國際婦科腫瘤學會(IGCS)和歐洲婦科腫瘤學會(ESGO)的保胎方案 2014年,IGCS和ESGO提出如下保留胎兒治療方案[17]。

(1)孕22～25周前ⅠA1期宮頸癌的治療:宮頸錐形切除術對于ⅠA1期宮頸癌患者是一個足夠且相對安全的治療方法[17]。妊娠期宮頸錐形切除術需要由麻醉醫(yī)師配合在設備完善的手術室里進行,切口不宜太深,以免損傷胎膜。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),與未接受宮頸錐形切除術的婦女相比,宮頸錐切組織≥1 cm婦女的早產(chǎn)和產(chǎn)出低體重兒的風險更高[18]。對于預防早產(chǎn)和手術出血的處理,預防性宮頸環(huán)扎術是一個較好的選擇[19]。

(2)孕22～25周前ⅠA2～ⅠB1期宮頸癌的治療:① 對于ⅠA2～ⅠB1期宮頸癌,淋巴結陰性,腫瘤直徑<2 cm的患者,僅有不到1%的患者有宮旁延伸,因此可行宮頸錐形切除術或單純性子宮頸切除術[17,19]或繼續(xù)妊娠推遲至胎兒成熟再治療。單純子宮頸切除術是一個不太復雜的手術,是指切除腫瘤邊界上方1 cm的子宮頸[20]。但是,懷孕期間行腹部或陰道根治性子宮頸切除術會增加早期流產(chǎn)的風險。因腹部根治性子宮頸切除術難度較大,手術出血多且手術時間長(3.5 h),故在妊娠期間不推薦行根治性子宮頸切除術[21]。② 對于淋巴結陽性,腫瘤直徑<2 cm的患者,建議終止妊娠,但歐洲臨床腫瘤學會(ESMO)則認為,淋巴結陽性的ⅠB1期患者可行孕期新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)和分娩時行宮頸癌根治術或分娩后放化療。③ 對于腫瘤直徑>2 cm的ⅠB1期宮頸癌患者,行盆腹腔淋巴結切除或直接行NACT,若淋巴結陽性者建議終止妊娠,若淋巴結陰性或患者妊娠欲望強烈,可行NACT至胎兒成熟分娩后再治療。

(3)孕22～25周前ⅠB2期及以上宮頸癌的治療:根據(jù)具體情況而定,國際主導以NACT穩(wěn)定腫瘤,防止腫瘤進展和擴散,待胎兒成熟后,再行宮頸癌的治療。對于妊娠34周后的患者,因發(fā)生自發(fā)早產(chǎn)的風險高,故不推薦在妊娠33周后行NACT[22]。

(4)孕22～25周后宮頸癌的治療:隨孕周增大,腹腔鏡盆腔淋巴結切除術的手術操作難度加大,故不能依靠淋巴結狀態(tài)抉擇治療,但妊娠合并宮頸癌前哨淋巴結(SLN)定位不失為一個好的應對方案,Silva等[23]發(fā)表了一篇關于放射性同位素SLN繪圖的病例報告,該病例為1例妊娠14周的ⅠB2期妊娠合并宮頸癌患者,作者分析認為輻射對胎兒的風險微不足道,并得出結論,在妊娠期間行盆腔前哨淋巴結顯影術是可行的。但因為對孕婦使用藍色染料,有發(fā)生過敏反應的風險,所以這項技術的安全性尚待進一步研究。對于腫瘤直徑<2 cm的ⅠA2和ⅠB1期患者,建議推遲治療至胎兒成熟。當發(fā)現(xiàn)疾病進展時,推薦提前分娩或行NACT。對于較高級別的宮頸癌,NACT是繼續(xù)妊娠并達到胎兒成熟的唯一途徑[17]。

3.2.2 2018中國優(yōu)生科學協(xié)會陰道鏡和宮頸病理學分會關于妊娠合并宮頸癌的管理方案 (1)不保留胎兒的患者遵循非妊娠期宮頸癌的處理原則[10]:Ⅰ～Ⅳ期患者均可終止妊娠治療宮頸癌;需要保留生育功能的ⅠB1期及以下的宮頸癌患者,可以在終止妊娠后行保留生育功能的手術;但對妊娠小于20周的ⅠA2期及以上的宮頸癌患者,原則上建議先行終止妊娠手術后再行宮頸癌常規(guī)手術。

(2)保留胎兒的患者采用個體化治療原則:對于妊娠小于20周的ⅠA1期宮頸癌,以期待治療為主,國內學者認為妊娠合并ⅠA1期宮頸癌的浸潤深度小于3 mm,淋巴結轉移率為0.6%,可通過細胞學和陰道鏡檢查嚴密隨訪,若無腫瘤進展,可于產(chǎn)后治療[24]。也有學者提出可通過宮頸錐切術治療,若診斷性宮頸錐切病理提示為ⅠA1期且切緣陽性者,在產(chǎn)后行根治性子宮切除術;切緣陰性者,在產(chǎn)后行筋膜外全子宮切除術[11]。對于妊娠20～30周的ⅠB期以上宮頸癌,推薦行NACT,因在妊娠早期使用NACT可能更容易導致自然流產(chǎn)、胎兒死亡和胎兒畸形,目前于妊娠20周后使用紫杉醇(135～175 mg/m2)+順鉑(70～75 mg/m2)方案化療,每3周1次相對較為安全[25],化療2～3個療程后,促胎兒肺成熟。但Song等[26]最新報道顯示,孕婦接受順鉑聯(lián)合其他化療藥物與單純接受順鉑相比,其總體存活率和無進展生存無明顯差異,因此,為了減少化療的不良反應,可以將順鉑用于妊娠合并宮頸癌婦女的單藥治療。在妊娠35～37周行剖宮產(chǎn)終止妊娠,產(chǎn)后行手術或放化療治療宮頸癌[2]。對于妊娠30周以上宮頸癌,行NACT維持至胎兒成熟,常規(guī)行1個周期的化療,在預計分娩時間前3周停藥,可以避免母兒因化療導致骨髓抑制的相關問題(出血、感染和貧血),并避免細胞毒性藥物在新生兒體內蓄積[17]。

3.3 妊娠合并宮頸癌的分娩方式及時機選擇

剖宮產(chǎn)是患者伴有巨大宮頸腫瘤時分娩胎兒的首選方法,陰道分娩會有陰道撕裂、切開瘢痕處大出血和腫瘤轉移的風險。當腫瘤有局部進展時應避免下段橫切式剖宮產(chǎn),因為有切割或撕裂腫瘤組織的風險。經(jīng)典的豎形切口可以減少出血,避免損傷腫瘤的大血管。術后胎盤送檢病理檢查,判斷有無轉移[17]。2014年國際婦科腫瘤協(xié)會發(fā)布的第二次國際共識指出分娩可推遲至足月妊娠(≥37周),但部分患者因腫瘤進展或需放射治療時,難免會出現(xiàn)早產(chǎn),此時應與新生兒科醫(yī)生共同商討分娩時機[17]。

4 新輔助化療對胎兒及新生兒的影響

4.1 對胎兒的影響

化療對胎兒的影響可能取決于孕婦在懷孕期間接受化療從而轉移給胎兒的藥物劑量。Calsteren等[27]研究了懷孕狒狒模型中常用化療藥物的胎盤轉運,結果表明,狒狒胎兒血漿卡鉑濃度平均為母體的57.5%;此外,在灌注紫杉醇3 h后,胎兒臍帶血中紫杉醇濃度為母體的15%;輸注多西他賽后,胎兒臍帶血中多西他賽濃度為母體血漿的5%～50%,而26 h后兩者濃度相同;注射曲妥珠單抗后2 h和26 h,曲妥珠單抗經(jīng)胎盤的傳輸率從85%下降至3%。K?hler等[28]提出可能存在鉑的胎盤過濾機制,因為胎兒臍血和羊水中的鉑濃度分別為母體血的23%～65%和11%～24%?；熆梢灾苯幼饔糜谏L中的胎兒,也可以通過胎盤間接作用于生長中的胎兒[29-30]。在胎兒器官發(fā)育完成后,化療可影響胎兒眼睛、生殖器、造血系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[29]。化療引起母體和胎兒骨髓的抑制也會導致貧血,進而影響胎兒生長[31]。

4.2 對新生兒的影響

Song等[26]開展的回顧性研究納入83例以順鉑為基礎化療的妊娠合并宮頸癌孕婦,共生育88例新生兒,其中35例新生兒出身體質量數(shù)據(jù)失訪,余53例新生兒的平均出生體質量接近2 163.2 g,該數(shù)值符合低出生體重兒標準(小于2 500 g)。另外,有項系統(tǒng)分析納入了24篇研究,結果發(fā)現(xiàn)應用鉑類藥物治療宮頸癌孕婦,新生兒的平均出生體質量為2 213 g[32]。兩項研究均顯示NACT可能會導致胎兒低出生體質量。

此外,化療致畸的影響也不可忽視。1例孕婦在妊娠期間用順鉑和紫杉醇化療,新生兒在6個月時被診斷為嚴重的雙側感知聽力損失[33]。還有1例18歲的孕婦在懷孕期間接受順鉑+紫杉醇治療,產(chǎn)下女嬰于5歲時患腹膜后胚胎性橫紋肌肉瘤。這是一種罕見的癌癥,被認為與遺傳因素有關,屬于與嬰兒化療相關的繼發(fā)性惡性腫瘤[34]。另有1例出生時手掌和腳掌被包裹在閃亮、緊繃的像玻璃紙狀膜內的女嬰,在出生后58 d被確診為魚鱗癬樣紅斑[35]。隨后新生兒及其父母的整個外顯子組測序顯示在GJB2基因中的雜合新生突變(c148G>A, pD50N)。該突變被認為是先天性魚鱗癬樣紅斑和角膜炎-魚鱗病-耳聾綜合征的遺傳原因。然而,新生兒皮膚損傷的自然過程尚未得到證實,因為這種疾病很罕見,而且紅斑和皮膚脫皮在紅斑型藥劑誘發(fā)的皮膚爆發(fā)中尤為明顯,因此不能否認化療藥物可能具有加重胎兒全身皮膚損傷的能力。

總結以上研究可知,雖然孕婦在妊娠期間接受NACT導致低出生體重兒和胎兒畸形的比率相對較低,但必須考慮NACT對胎兒及新生兒產(chǎn)生短期和長期并發(fā)癥的影響,并應詳細告知患者化療期間可能存在的風險。

5 結語

妊娠合并宮頸癌的臨床表現(xiàn)不典型,易與妊娠期疾病相混淆,易被妊娠狀態(tài)掩蓋,診斷困難。若忽視孕前及產(chǎn)前檢查,常導致腫瘤不易被發(fā)現(xiàn)。因此妊娠合并宮頸癌常規(guī)的“三階梯”篩查十分必要。在治療方案的抉擇上,需考慮胎兒與母體雙重因素,有條件的醫(yī)院可建立多學科會診(MDT)團隊,結合患者臨床分期、淋巴結狀態(tài)、腫瘤的組織學類型、孕周、影像學資料、患者及其家庭對妊娠的意愿,權衡利弊,制定個體化的治療方案。